ДИАГНОСТИКА И ЛЕЧЕНИЕ НЕСАХАРНОГО ДИАБЕТА (методические рекомендации)

archive

Министерство Здравоохранения Российской федерации
Российская Академия Медицинских Наук
Государственное Учреждение Эндокринологический Научный Центр

ДИАГНОСТИКА И ЛЕЧЕНИЕ НЕСАХАРНОГО ДИАБЕТА

(методические рекомендации)
Под редакцией директора ЭНЦ РАМН,
академика РАМН, профессора Дедова И.И.
Методические рекомендации разработаны сотрудниками
Эндокринологического Научного Центра РАМН –
профессором Мельниченко Г.А.,
профессором Петерковой В. А.,
доктором медицинских наук Фофановой О. В.

Регуляция водно-солевого обмена

Поддержание тонуса внеклеточной жидкости в очень узких пределах является крайне важным для полноценной функции клеток организма. Внеклеточная осмолярность регулирует как форму клетки, так и внутриклеточную концентрацию разнообразных ионов. В свою очередь, адекватные концентрации ионов во внеклеточных средах необходимы для правильной функции ионных каналов, действию потенциалов и других моделей межклеточного взаимодействия.
За поддержание водно-солевого баланса и стабильности осмолярности плазмы в организме отвечает комплексная регуляторная система, включающая эндокринные, нервные и паракринные механизмы. Компонентами данной системы являются ось «гипоталамус — нейроги-пофиз», осморецепторная и барорецепторная системы регуляции и почки. Механизмы осмотических сенсоров и эффекторов контролируют регуляцию освобождения вазопрессина и сигнальную трансдукцию, вто время как объемный гомеостаз опосредуется главным образом через действие ренин-ангиотензин-альдостероновой системы.

Вазопрессин

Приоритетность гипоталамо-нейрогипофизарной оси в регуляции водно-солевого обмена обусловлена в первую очередь тем, что синтез, хранение и секреция антидиуретического гормона вазопрессина осуществляется именно этой системой.

Вазопрессин представляет собой нонапептид, состоящий из шестичленного кольца, замкнутого дисульфидным мостиком, и трехчленной концевой части. Впервые выделил вазопрессин и расшифровал его структуру V.de Vigneaud в 1953-54 гг. В дальнейшем был осуществлен синтез аргинин-вазопрессина (1956 г.). Вазопрессин синтезируется в супраоптических и паравентрикулярных ядрах гипоталамуса. Синтезированный гормон образует комплексы с нейрофизинами, белками-носителями, и транспортируется по аксонам через супраоптикогипофизарный тракт в нейрогипофиз, где происходит его освобождение под действием различных стимулов.

Регуляция секреции вазопрессина

Осморецепторная система

Одним из наиболее важных факторов регуляции секреции вазопрессина является осмолярность плазмы. Осморецепторы, расположенные в гипоталамусе, являются чрезвычайно чувствительными к изменениям осмолярности плазмы. Повышение ее уровня лишь на 1% является достаточным для стимуляции секреции вазопрессина. В норме, осмотическим порогом для осморецепторов является показатель осмолярности плазмы от 280 до 290 моем/кг Н2О. При повышении осмолярности плазмы наблюдается высокая положительная корреляция между ее уровнем и концентрацией вазопрессина в плазме. Осморецепторы наиболее чувствительны к натрию, маннитолу, сахарозе. Глюкоза и мочевина, повышающие осмолярность плазмы, оказывают слабый эффект на секрецию вазопрессина.

В норме, при осмолярности сыворотки менее 280 моем/кг концентрация вазопрессина плазмы составляет (1 pg/ml, что является нижним пределом чувствительности большинства радиоиммунных методов (Robertson GLe.a, 1976). При значениях осмолярности свыше 238 моем/кг, что является нормальным порогом для освобождения вазопрессина, концентрация вазопрессина плазмы повышается в пропорции к осмолярности плазмы, до максимальной концентрации около 20 pg/ml при осмолярности крови около 320 моем/кг.

Для секреции вазопрессина характерны индивидуальные вариации, связанные с гормональным статусом (беременность, лечение глюкокортикоидами) (Davison JM е.а, 1984; Unas e.a, 1980). После 7 недель беременности осмотический порог как для освобождения вазопрессина, так и для жажды

снижен на 10 моем/кг, так что нормальная осмолярность крови во время беременности составляет около 273 моем/кг (Davison JM e.a, 1984; Lindheimer е.а, 1989).


Барорецепторная система

Значительное влияние на секрецию вазопрессина оказывает изменение объема и давления крови. Барорецепторная система включает в себя барорецепторы дуги аорты и предсердий, связанные со стволом мозга и супраоптическими и паравентрикулярными ядрами гипоталамуса посредством п.vagus и n.glossopharyn-geus. Данная система регуляции обуславливает связь между уровнем артериального давления и концентрацией вазопрессина в плазме крови. Барорецепторы менее чувствительны, чем Осморецепторы, поскольку секреция вазопрессина стимулируется изменением объема крови не менее, чем на 5-10%. Вместе с тем, баро-рецептор-стимулированная секреция гормона может достигать значительно более высоких уровней, чем стимулированная посредством осморецепторов.

Помимо указанных выше регуляторных систем, стимулирующее влияние на секрецию вазопрессина оказывают и другие факторы.

Стимулирующие

Физиологические

  • Тошнота.
  • Острая гипогликемия.
  • Жажда.
  • Стресс (болевой, эмоциональный)
  • Физическая нагрузка.
  • Ренин-ангиотензиновая система.

Фармакологические

  • Ацетилхолин
  • Никотин
  • Апоморфин, морфин (высокие дозы)
  • Ангиотензин
  • Адреналин
  • Гистамин
  • Брадикинин
  • Инсулин

Угнетающие

  • Норадреналин
  • Алкоголь
  • Флуфеназин
  • Галоперидол
  • Дипразин
  • Дифенин, в/в (?)
  • Глюкокортикоиды
  • Предсердный
  • натрийуретический гормон

(Robertson G.L, 1985), с изменениями авторов


Ренин-ангиотензин-альдостероновая система

Помимо механизмов осмотического сенсора и эффектора, водно-солевой обмен в организме человека регулируется механизмами объемного сенсора и эффектора, основным из которых является ренин-ангиотензин-альдостероновая система.

Ренин, синтезируемый юкстагломерулярным аппаратом почки, является протеолитическим ферментом, который катализирует расщепление ангиотензиногена, синтезированного в гепатоци-тах в декапептид — ангиотензин I. Ангиотензин I не имеет сосудосуживающей или минералокортикоидной активности, но расщепляется в легких ангиотензин-превращающим ферментом с образованием ангиотензина II, обладающего значительной вазопрессорной активностью. Продуктом метаболизма ангиотензина II является ангиотензина III. Ангиотензин II и ангиотензин III действуют через поверхностно-клеточные рецепторы на клетки клубочковой зоны надпочечников, активируют протеин киназу С, с последующей активацией синтеза прегненолона и альдостерона (Aguilera е.а, 1980; Catt е.а, 1979; Kramer е.а, 1980). Альдостерон действует на ткани-мишени, экспрессирующие ядерный минера-локортикоидный рецептор для стимуляции абсорбции натрия и экскреции калия. Для контроля объема внутрисосудистой жидкости первичная мишень действия альдостерона — дистальный не-фрон. Здесь альдостерон повышает синтез натриевых каналов апикальной мембраны, митохондриальных ферментов, вовлеченных в синтез АТФ и компонентов Na+, K+ АТФ-азы для повышения в конечном итоге реабсорбции натрия и экскреции калия.

 Натрийуретическая пептидная система

Кроме классических систем, вовлекающих вазопрессин и ренин-ангиотензин-альдостероновую систему, вводно-солевой баланс регулируется натрийуретической пептидной системой. Эффекты данной системы проявляются как на уровне ЦНС путем влияния на секрецию вазопрессина, а также на периферии, путем прямого стимулирования экскреции натрия в почках и опосредованного подавления продукции альдостерона надпочечниками

Физиологические эффекты вазопрессина

Основной физиологический эффект вазопрессина заключается в снижении диуреза и поддержании водного баланса организма. Он действует на уровне коркового и мозгового вещества почки, повышая реабсорбцию воды в дистальных и собирательных канальцах почки.
Данный эффект вазопрессина осуществляются посредством связывания его со специфическими G-протеин-связанными рецепторами на базолатеральной мембране интерстициальной поверхности клеток канальца почки и повышения активности аденилатциклазы, с последующим синтезом циклической АМФ. ЦАМФ активирует протеинкиназу. Система микротрубочек и микрофиламентов приводит к повышению реабсорбции воды люминарной мембраной.
Известно три типа рецепторов к вазопрессину — V1, V2, V3. Основное место экспрессии V1 рецепторов — гладкая мускулатура сосудов и гепатоциты, где их активация ведет к вазоконстрикции и гликогенолизу, они найдены также в печени, мозговом слое почек, в мозге (гиппокамп, гипоталамус). V1 рецепторы на тромбоцитах стимулируют агрегацию тромбоцитов. Активация V1 рецепторов мобилизует внутриклеточный запас кальция. V3 рецептор локализован в кортико-трофах аденогипофиза и способствует повышению секреции АКТГ. Водный баланс регулируется вазопрессином через V2 рецепторы, локализованных в основном в собирательных канальцах почек, а также в восходящей петле Генле и перигломерулярных трубочках. Ген V2 рецептора локализован на длинном плече X хромосомы (Xq28) в локусе, ассоциированным с врожденным, Х-связанным вазопрессин-резистентным несахарным диабетом (Seibold е.а, 1992; Frattini е.а, 1993). V2 рецептор состоит из 370 аминокислот, кодирующих семь трансмембранных доменов (Lolaite.a., 1992). В почечном каскаде функции вазопрессина определенную роль играют белки аквапорины (аквапорин 2), являющиеся составной частью модели «мембранного шаттла» водных каналов апикальной мембраны (Sasaki е.а, 1994; Deen е.а 1994; Nielsen е.а, 1993; Каппо е.а, 1995).

Внепочечные эффекты вазопрессина (в высоких дозах) реализуются на уровне кровеносных сосудов (вазоконстрикция), желудочно-кишечного тракта и ЦНС. Влияние на гемокоагуляцию заключается в повышении активности фактора Villa и уровня плазматического плазминового активатора, но фибринолитическое действие клинически существенно не проявляется.

Центральный несахарный диабет

Этиология

Несахарный диабет развивается вследствие недостаточного синтеза и/или секреции антидиуретического гормона (центральная форма), или неспособности почек адекватно отвечать на циркулирующий вазопрессин (почечная форма).

В эндокринологической практике несахарный диабет центрального генеза является одной из существенных причин полиурии (Табл. 2).

Центральный (гипоталамический, нейрогенный, вазопрессин-чувствительный) несахарный диабет развивается при патологии структуры гена вазопрессина, в случае хирургического повреждения нейронов вазопрессина, при врожденных анатомических дефектах гипоталамуса или гипофиза, опухолях, инфильтративных, аутоиммунных и инфекционных заболеваниях, повреждающих нейроны вазопрессина или волокна трактов, при повышенном метаболизме вазопрессина. Приблизительно в 10% случаев центрального несахарного диабета у детей этиология заболевания неясна.


 Генетические причины

Семейный аутосомно-доминантный центральный несахарный диабет манифестирует в течение первой половины первой декады жизни ребенка (1-6 лет). Исходно нормальная, секреция вазопрессина постепенно снижается с возрастом, с последующим развитием несахарного диабета (Pedersen e.a, 1985). Пациенты адекватно реагируют на заместительную терапию вазопрессином. Заболевание имеет высокую степень пенетрантности, но его выраженность может варьировать в одной семье, и возможно спонтанное улучшение в среднем возрасте (Os e.a, 1985; Toth e.a, 1984)

Генетическим локусом заболевания является ген аргинин-вазо-прессин (А\/Р)-нейрофизин II (NPII), картированный на хромосоме 20р13 (Repaskee.a, 1990; Rao e.a, 1992). Этот ген продуцирует белок пре-про-предшественник (препропрессофизин), синтезируемый на рибосомах и содержащий сигнальный пептид и 9-аминокислотный AVP-пептид (кодируются экзоном 1), АУР- связывающий белок ней-рофизин II, NPII (частично кодируется в каждом из экзонов 1, 2 и 3), и копертин, вазопрессин-гликопептид, VGP с недоказанной функцией (кодируется экзоном 3) (Sausville e.a, 1985).

Табл. 2 . Причины полиурии

I. Водный диурез

А. Первичная полидипсия
• Принудительное избыточное потребление воды;
• Лечение большим количеством воды;
• Патология центра жажды.
Б. Несахарный диабет
 • Нейрогенный
а) Первичный:
— идиопатический;
— семейный;
б) Вторичный:
— травма;
— нейрохирургическое вмешательство;
— инфекции (менингит, энцефалит, абсцесс ЦНС);
— опухоли (краниофарингиома, глиома, герминома, метастазы);
— гранулематозное поражение ЦНС (гистиоцитоз X, саркоидоз);
— инсульты (аневризма, тромбоз, эмболия);
— гипоксия;
— применение лекарств (клонидин).
• Нефрогенный
а) Врожденный;
б) Приобретенный:
— гипокалиемия;
— гиперкальциемия;

II. Осмотический диурез.
А. Органические растворы
 • Глюкоза (сахарный диабет, почечная глюкозурия, очень высокая нагрузка глюкозой при в/в введении);
• Мочевина (избыток поступления белка, повышенный катаболизм);
• Маннитол.

Б. Неорганические растворы
 • Натрия хлорид: оральная или в/в нагрузка, особенно в комбинации с:

— диуретиками;
— соль-теряющей почечной патологией;
— минералокортикоидным дефицитом.
• Аммония хлорид (с хр.метаболическим ацидозом).
• Калия хлорид;
• Натрия или калия бикарбонат (прием щелочей)

Полипептид-предшественник продуцируется в крупноклеточных нейронах супраоптических и паравентрикулярных ядер гипоталамуса, где инициируется процессинг с удалением сигнального пептида и последующим гликозилированием и упаковкой пропептида. Упаковка помещает AVP порцию предшественника в нейрофизин М-связывающий карман, который стимулирует димеризацию и способствует упаковке в нейросекреторные гранулы. Прогормон энзиматически расщепляется до трех пептидов — аргинин-вазопрессина, нейрофизина и вазопрессин-гликопептида внутри ней-росекреторных гранул во время аксонального транспорта в нейро-гипофиз. Эти нейросекреторные гранулы генерируют высоко-интенсивное яркое пятно нейрогипофиза на Т1-взвешенных МРТ снимках.

Семейная форма заболевания обусловлена мутациями в гене AVP-N. Мутации в данном гене найдены как в сигнальном пептиде пре-про-AVP-NPM предшественника, так и в самом NPII. Четыре мутации, приводящие к снижению активности сигнальных пептидаз удалять сигнальный пептид из полипептида предшественника, описаны в сигнальном пептиде. Другие мутации включают миссенс мутацию в последовательности, кодирующей вазопрессин и 12 миссенс мутаций, 1 делецию и 5 нонсенс мутаций в последовательности, кодирующей NPII.

Эти данные указывают на важность нейрофизина во внутриклеточной сортировке и упаковке вазопрессина в секреторные гранулы. Продукт патологического гена может вызывать дегенерацию нейронов и смерть клеток, объясняя тот факт, что нормальная аллель вазопрессина не может компенсировать патологический аллель.

Дефицит вазопрессина также определяется при наследственном DIDMOAD синдроме, включающим несахарный диабет, сахарный диабет, атрофию зрительных нервов и глухоту . Ген этого синдрома, известного также как Wolfram синдром, картирован на хромосоме 4р.

Травма

Аксоны вазопрессин содержащих крупноклеточных нейронов опускаются в заднюю долю гипофиза, их протяженность составляет около 10 мм. Травма, сопровождающаяся переломом основания черепа, может вызывать отек вокруг этих аксонов, приводя к транзиторному или стойкому несахарному диабету. Около половины пациентов с переломами турецкого седла приобретают стойкий несахарный диабет, с отсроченным началом развития через 1 месяц после травмы, в течение которого нейроны аксонов подвергаются ретроградной дегенерации.


 Нейрохирургические вмешательства

Одна из наиболее частых причин центрального несахарного диабета у детей — нейрохирургическая деструкция вазопрессиновых нейронов после операции на гипоталамо-гипофизарной области. Важно различать полиурию, ассоциированную с послеоперационным центральным несахарным диабетом от полиурии вследствие нормального диуреза жидкостей, введенных во время операции. В обоих случаях моча может быть очень разбавленной и в большом объеме, превышающем 200 мл/м2/час. Однако, в первом случае осмолярность сыворотки будет высокой, а во втором — нормальной. Тщательное наблюдение в послеоперационном периоде также позволяет различить эти два состояния. Аксоны вазопрессина, спускающиеся из гипоталамуса в нейрогипофиз оканчиваются на разных уровнях ножки гипофиза и железы. Поскольку хирургический разрыв этих аксонов может привести к ретроградной дегенерации гипоталамических нейронов, повреждения ближе к гипоталамусу повредят большее количество нейронов и приведет к более выраженной потере гормональной секреции. Нередко наблюдается трехфазный ответ. После операции наблюдается начальная фаза транзиторного несахарного диабета, продолжающаяся от 1/2 до 2 дней, и являющаяся результатом отека области мозга, связанной с нормальной секрецией вазопрессина. Если наблюдается значительная деструкция вазопрессиновых клеток, развивается вторая фаза, продолжающаяся до 10 дней, и характеризующаяся нерегулируемым освобождением вазопрессина умирающими нейронами. Третья фаза стойкого несахарного диабета развивается в случае, когда разрушено более 90% вазопрессиновых клеток. В случае сочетанного дефицита вазопрессина и кортизола при оперативном лечении кранио-фарингиомы) симптомы несахарного диабета могут быть замаскированы, поскольку дефицит кортизола нарушает клиренс свободной жидкости в почках. В этих случаях, назначение только глюкокортикоидной терапии может ускорить полиурию и, соответственно, постановку диагноза несахарного диабета.

Опухоли

Дисгерминома является одной из наиболее частых опухолей, приводящих к центральному несахарному диабету. Вследствие того, что гипоталамические вазопрессиновые нейроны распределяются достаточно широко в гипоталамусе, опухоли, приводящие к несахарному диабету, должны быть либо очень большие по размеру и с инфильтративным ростом, либо стратегически локализованы в точке соединения гипоталамо-нейрогипофизарного аксонального тракта в срединном возвышении. Герминома и пинеалома обычно развиваются вблизи гипоталамуса, где вазопрессиновые аксоны объединяются до вхождения в нейрогипофиз, и по этой причине являются наиболее частыми опухолями мозга, ассоциированными с несахарным диабетом. Герминомы могут иметь очень маленький размер и не определяться на МРТ в течение нескольких лет от начала полиурии. Эти опухоли часто секретируют альфа-фетопротеин и/или бетта-субъединицу хорионического гонадотропина человека, вызывающего преждевременное половое развитие у мальчиков. Исследование уровней альфа-фетопротеина и бетта-субъединицы хорионического гонадотропина могут помочь в выявлении супрасел-лярного объемного образования, ассоциированного с несахарным диабетом. В связи с этим, у детей с идиопатическим несахарным диабетом рекомендовано проводить количественное измерение бетта-субъединицы хорионического гонадотропина человека и регулярное МРТ- исследование головного мозга. Синдром пустого турецкого седла в исходе нераспознанного инфаркта гипофиза также может быть ассоциирован с несахарным диабетом.

Краниофарингиомы и глиомы зрительных нервов больших размеров могут привести к несахарному диабету, хотя в большинстве случаев он развивается в исходе оперативного лечения этих опухолей. 10-20% пациентов с краниофарингиомой имеют выраженный несахарный диабет, и приблизительно 35% — парциальный дефект.

Инфильтративные, аутоиммунные и инфекционные заболевания

Гистиоцитоз клеток Лангерганса и лимфоцитарный гипофизит являются наиболее частыми инфильтративными заболеваниями, вызывающими несахарный диабет. Около 10% пациентов с гистио-цитозом имеют несахарный диабет, причем полиурия может предшествовать выявлению внутричерепного повреждения в точонио нескольких месяцев или даже лет. Лимфоцитарный инфундибуло-нейрогипофизит может объяснить центральный несахарный диабет у более чем половины пациентов с идиопатической формой патологии, при этом возможна его ассоциация с другими аутоиммунными заболеваниями. Магнитно-резонансная томография выявляет увеличенный в размерах гипофиз и утолщение гипофизарной ножки. Биопсия нейрогипофиза определяет лимфоцитарную инфильтрацию гипофиза, гипофизарной ножки и крупноклеточных гипоталамических ядер.

Несахарный диабет также может развиваться в исходе гранулематозных заболеваний легких, включая саркоидоз.

Остается нерешенным вопрос о возможной антитело-индуцированной деструкции вазопрессиновых клеток. Действительно, более половины пациентов с центральным несахарным диабетом нетравматической природы имеет антитела, направленные против вазопрессин-содержащих клеток. Возможно, эти антитела не являются патогенетическими, но являются маркерами предшествующей нейрональной клеточной деструкции.

Инфекции, вовлекающие основание мозга, такие как менингококковые, криптококковые, токсоплазмоз, врожденные цитомегаловирусные и др. ведут к развитию несахарного диабета, часто транзиторного.

Врожденные анатомические дефекты

Анатомические дефекты среднего мозга, такие как септо-оптическая дисплазия с агенезией мозолистого тела, голопрозенцефалия и др. могут быть ассоциированы с центральным несахарным диабетом. Эти пациенты далеко не всегда имеют внешние признаки крани-офациальных аномалий.


 Первичный ночной энурез

У здоровых детей наблюдается ночное повышение уровней вазопрессина, связанное с повышением осмолярности мочи и снижением ее объема. Таким образом, в норме преобладает дневной суточный ритм выделения мочи. Дети с первичным ночным энурезом показывают снижение или отсутствие повышения уровней вазопрессина в ночные часы и экскретируют больший объем разведенной мочи. Это предполагает, что дети с ночным энурезом имеют относительный первичный дефицит секреции вазопрессина.

Диагностика

Анамнез и жалобы

В диагностике несахарного диабета существенное место занимают анамнестические данные и жалобы. Так, в первую очередь необходим о убедиться, имеют ли место патологическая полиурия и полидипсия (превышающая 2 литра/м2/сутки). Врача должны интересовать следующие вопросы: имеется ли психологическая или психосоциальная причина для полиурии или полидипсии? Каков объем выпиваемой и выделяемой жидкости в сутки? Влияет ли полиурия/поли-дипсия на обычную активность пациента? Имеет ли место ночной энурез или никтурия? Если да, то каков объем выпиваемой ночью жидкости? Имеются ли в анамнезе или при клиническом осмотре данные, указывающие на дефицит или избыточную секрецию других гормонов, или на наличие внутричерепной опухоли?


Клиническая манифестация

У новорожденных и младенцев клиническая картина несахарного диабета значительно отличается от таковой у взрослых, и достаточно трудна для диагностики. Эти пациенты не могут выразить желание в повышенном потреблении жидкости, и если патология не будет диагностирована во время, возможно развитие необратимых повреждений мозга. Новорожденные и рожденные преждевременно с несахарным диабетом вследствие перинатальных гипоталамических повреждений теряют в весе и развивают гипернатриемию, осмолярность мочи часто достигает значений менее 150-100 моем/кг. Тяжесть состояния этих новорожденных обусловлена основным заболеванием. Несахарный диабет часто исчезает через недели или месяцы.
У младенцев более старшего возраста ведущим симптомом в клинике являются повторные эпизоды гипернатриемии и рвоты. Летальные исходы связаны с комой и судорогами. Другие дети плохо растут и прибавляют в весе, страдают от анорексии и рвоты при приеме пищи, гипотоничны, имеют запоры. Частой причиной обращения к врачу является задержка умственного развития. Эти симптомы являются следствием хронически пониженного объема гипертонической жидкости в организме. Дети могут предпочитать воду молоку. Осмолярность мочи никогда не бывает высокой, но возможно превышение ее значений над осмолярностью плазмы. Полиурия появляется только в случае повышенного потребления ребенком жидкостей. Заболевание часто становится симптоматическим только после отнятия ребенка от груди. К моменту установки диагноза ребенок обычно имеет выраженный дефицит веса, сухую и бледную кожу, отсутствие слез и потоотделения.

Если несахарный диабет развивается после периода новорожденности, то классические симптомы (полиурия и полидипсия) развиваются, как правило, остро. Пациенты предпочитают воду другим жидкостям, объем выпитой жидкости достигает 10 литров в сутки и более. Полиурия может вызывать энурез. Никтурия нарушает сон, ведет к усталости. Явная гипертоническая дегидратация возникает только в случаях невозможности выпить жидкость. Аппетит часто снижен, что ведет к потере веса.

Неврологические симптомы при несахарном диабете гипоталамического генеза включают головные боли, рвоту, снижению полей зрения. Гипопитуитаризм гипоталамического происхождения часто ассоциирован с несахарным диабетом. Среди пациентов с несахарным диабетом вследствие опухолей гипофиза/гипоталамуса 70% имеют дефицит СТГ и 30% — дефицит других гормонов аденогипофиза.


 Лабораторные исследования

Если все данные анамнеза и клинического статуса указывают на наличие патологической полиурии/полидипсии, в амбулаторных условиях необходимо исследовать следующие параметры крови и мочи: осмолярность сыворотки крови; уровни натрия, калия, кальция, глюкозы, азота мочевины сыворотки крови; осмолярность мочи; удельную плотность мочи; глюкозурию. Диагностическими критериями несахарного диабета являются осмолярность сыворотки крови более 300 моем/кг с осмолярностью мочи менее 300 моем/кг. Если осмолярность сыворотки крови менее 270 моем/кг или осмолярность мочи более 600 mOsm/kg, диагноз несахарного диабета маловероятен. В случае, если при первом осмотре пациента осмолярность сыворотки составляет менее 300 моем/кг, но зафиксированный в домашних условиях объем выпиваемой/выделяемой жидкости указывает на полидипсию/полиурию, которая не может быть объяснена первичной полидипсией (т.е. осмолярность сыворотки крови более 270 моем/кг), пациенту необходимо провести тест с ограничением жидкостей.

В условиях стационара, главным образом у пациентов после нейрохирургических операций, центральный несахарный диабет вероятен в случаях, когда гиперосмолярность сыворотки крови (>300 моем/кг) ассоциирована с осмолярностью мочи, более низкой, чем осмолярность сыворотки. Всегда необходимо помнить об избытке жидкости во время и сразу после операции, с последующей гипоосмолярной полиурией, которая может быть ошибочно диагностирована как несахарный диабет.

Если все данные анамнеза и клинического статуса указывают на наличие патологической полиурии/полидипсии, в амбулаторных условиях необходимо исследовать следующие параметры крови и мочи: уровни натрия, калия, кальция, глюкозы, азота мочевины сыворотки крови; удельную плотность мочи; глюкозурию. Диагностическими критериями несахарного диабета являются: гипостенурия, т.е. удельный вес мочи во всех порциях за сутки меньше 1008 при отсутствии азотемии. Чаще удельный вес составляет 1000-1005.


 Тест с ограничением жидкостей

Тест с ограничением жидкостей позволяет установить диагноз несахарного диабета и провести дифференциальную диагностику между нефрогенным и центральным несахарным диабетом.
Принцип данного теста состоит в том, что дегидратация повышает осмолярность плазмы крови. Осмолярность более 300 моем/кг является мощным стимулом для секреции вазопрессина, что ведет, в свою очередь, к максимальному концентрированию мочи. Так как в большинстве лечебных учереждений России исследование осмолярности крови и мочи не проводится, то эквивалентом этого может служить определение уровня натрия в сыворотке и удельного веса мочи.
Метод проведения. После ночного голодания больного взвешивают, после чего он прекращает прием жидкостей, обычно с 8.00 утра. Базальное лабораторное исследование включает определение уровней натрия и азота мочевины в сыворотке крови; удельного веса и уровня натрия в моче. Длительность водной депривации колеблется от 6-8 часов (у детей младшего возраста и при значительной полиурии) до 24 часов в зависимости от переносимости. Обычно дегидратация, стимулирующая выброс вазопрессина, наступает через 6-9 часов. Каждый час пробы измеряется вес больного, исследуется уровень натрия в сыворотке крови, объем и удельный вес мочи. Если отмечается нарастание уровня натрия в сыворотке более 3 ммоль/л или снижение веса больного на 5%, проба должна быть прекращена. Это подтверждает наличие несахарного диабета вследствие отсутствия антидиуретического гормона. При достаточной секреции антидиуретического гормона (здоровые люди или нейрогенная полидипсия) при проведении пробы наблюдается значительное уменьшение объема выделяемой мочи, отсутствие повышения натрия в сыворотке и отсуствие потери веса. Необходимо при проведении пробы строго следить за отсутствием потребления жидкости!

Далее, для дифференциальной диагностики центрального и нефрогенного несахарного диабета назначают Минирин в дозе: детям по 50 мкг 2 раза в сутки, взрослым по 100 мкг 2 раза вдень и определяют пробу Зимницкого до и на фоне Минирина. При центральном несахарном диабете на фоне приема Минирина уменьшается объем и повышается удельный вес мочи. Тест противопоказан при наличии гипернатриемии.


 Вазопрессин плазмы крови

Тест с ограничением жидкостей является достаточным для диагностики несахарного диабета и дифференциальной диагностики между центральной и нефрогенной его формой у большинства пациентов. В ряде клиник в ходе теста определяется также вазопрессин в плазме крови, хотя в диагностических данный показатель используется редко. Значение данного показателя относится прежде всего к дифференциальной диагностике между парциальным центральным и нефрогенным несахарным диабетом, при этом уровень гормона низкий в первом случае и высокий во втором.


 Магнитно-резонансная томография

Магнитно-резонансная томография головного мозга

Магнитно-резонансная томография головного мозга имеет существенное значение в диагностике центрального несахарного диабета. В норме нейрогипофиз представляет собой область яркого свечения на Т1-взвешенных снимках. Яркое пятно нейрогипофиза отсутствует или слабо прослеживается при центральной форме несахарного диабета, главным образом вследствие сниженного синтеза вазопрессина при центральной форме заболевания. При первичной полидипсии яркое пятно нейрогипофиза сохраняется, вероятно вследствие того, что вазопрессин накапливается в нейрогипофизе в период длительного поступления жидкости в организм. Кроме того, МРТ выявляет опухоли, пороки развития гипоталамо-гипофизароной области, при которых может иметь место несахарный диабет.

Лечение

До последнего времени в качестве заместительной терапии центрального (нейрогенного) несахарного диабета применяется препарат Адиуретин (Десмопрессин, Ферринг) для интраназального применения. В настоящее время основным препаратом лечения является таблетированная форма десмопрессина — препарат Минирин (Десмопрессин, Ферринг).
В Эндокринологическом Научном Центре Российской Академии Медицинских Наук и Московской Медицинской Академии им. И.М. Сеченова было проведено открытое исследование по разработке схемы применения таблетирован-ной формы десмопрессина — препарата МИНИРИН («MINIRIN», Ferring), для лечения несахарного диабета центрального генеза.

Характеристика препарата «Минирин»

Минирин

Минирин (десмопрессин, 1-дезамино-8-D-аргинин-вазопрессин) является синтетическим аналогом натурального антидиуретического гормона задней доли гипофиза аргинин-вазопрессина, который регулирует реабсорбцию воды, воздействуя непосредственно на почки через V2 рецепторы. Структурные модификации Минирина (отсутствие аминогруппы в положении 1 и замена «L«-на «D» аргинин в положении 8) повышают устойчивость молекулы препарата Минирин к ферментативному расщеплению, усиливают антидиуретическую активность и устраняют вазопрессорный эффект (не действует на гладкую мускулатуру). Таким образом, Минирин обладает более мощным пролонгированным антидиуретическим эффектом.
После приема Минирина (таб.) десмопрессин начинает обнаруживаться в плазме крови через 15-30 минут. Максимальная концентрация достигается не позднее, чем через 2 часа после приема препарата. После перорального приема десмопрессина всасывание его происходит преимущественно в 12-ти перстной кишке и проксимальном отделе тонкого кишечника. При быстром прохождении препарата через эти отделы кишечника его всасывание может быть менее эффективным (при приеме препарата Минирин вместе с пищей).

Клиническими исследованиями доказана эффективность таблетированного Минирина у больных с центральным несахарным диабетом в различных клиниках мира, где препарат применяется с 80-х годов.

Минирин выпускается в таблетках по 0,1 и 0,2 мг. по 30 штук в упаковке.

Схема лечения препаратом Минирин

Рекомендовано назначать Минирин (0.1 мг/0.2 мг) в таблетках за 30-40 минут до еды или через 2 часа после еды. Адекватная доза Минирина подбирается в основном в течение первых 3-4 дней лечения индивидуально.

У большинства больных суточная доза Минирина составляет 0.1 -0.4 мг (1 таб. по 0.1 мг — 2 таб. по 0.2 мг). Отсутствует корреляция между возрастом пациентов и суточной дозой Минирина. Так, пациент пяти лет получал 0.2 мг Минирина в сутки, а больная шестнадцати лет — 0.06 мг Минирина в сутки.

Кратность приема Минирина составляет 2-3 раза в сутки (утро — день — вечер). Анализ соотношения дозового эквивалента интраназального Адиуретина и таблетированного Минирина в изучаемой когорте пациентов показал, что у одной группы пациентов (47%) одна капля Адиуретина соответствовала 0.1 — 0.15 мг Минирина, у другой группы (53%) одна капля Адиуретина соответствовала 0.2 — 0.25 мг Минирина.

Результаты лечения Минирином

На фоне лечения Минирином в таблетках в изучаемой группе пациентов с центральным несахарным диабетом выявлен выраженный положительный эффект препарата, как клинический, так и по данным лабораторных исследований. Так, в процессе терапии Минирином жажда и полиурия у больных отсутствовали. Все пациенты отмечали значительное удобство приема таблетированного Минирина по сравнению с интраназальным Адиуретином, что несколько повышало их психологический тонус и качество жизни. При присоединении интеркуррентых катаральных заболеваний преимущество таблетированного Минирина было неоспоримым.
Диурез на фоне лечения Адиуретином колебался от 1.2 до 3 литров в сутки, на фоне лечения Минирином несколько уменьшился и колебался от 1.1 до 2.1 литров в сутки. В анализах мочи по Зимницкому при лечении Минирином реже встречался низкий удельный вес в отдельных порциях.


 Побочные эффекты

Побочные эффекты и осложнения на фоне лечения Минирином пациентов с центральным несахарным диабетом практически не выявлялись.

Следует помнить о возможности передозировки препарата. Иногда это наблюдается в период подбора дозы, иногда на лечении той же дозой или при изменении образа жизни больного (жаркое время года, переезд в другую климатическую зону). Поэтому пациенты, принимающие Минирин должны хорошо знать симптомы передозировки: головная боль, уменьшение диуреза менее 1л/сутки, отечность лица, ног, диспептические явления. При появлении этих симптомов доза препарата должна быть уменьшена. Особенно осторожно следует назначать десмопрессин в первые 3 года жизни. Предпочтительнее, кроме экстремальных случаев, лечение несахарного диабета у детей до 3-х лет не проводить.


 Практические рекомендации

1. Доза Минирина должна подбираться индивидуально каждому больному. Лечение должно начинаться с малых доз Минирина (0.1 мг Минирина), с последующим увеличением дозы согласно наличию жажды, показателей диуреза и удельного веса мочи.

2. Отсутствует корреляция между возрастом пациентов и суточной дозой Минирина. У больных с ожирением потребность в Минирине повышена.

3. Продолжительность действия Минирина составляет от 8 до 12 часов, в связи с чем кратность приема препарата должна со ставлять 2-3 раза в сутки. Для лучшего всасывания Минирин рекомендуется принимать за 30-40 минут до еды или через 2 часа после приема пищи.
 4. Следует обращать особое внимание на первые 2-3 дня приема Минирина, когда при его передозировке могут возникать кратковременные отеки лица и небольшая задержка жидкости с повышением удельного веса мочи. При появлении этих симптомов доза препарата должна быть уменьшена.

С Сайта: http://www.voed.ru/diagncure_nonsugar_d.htm

Добавить комментарий