Содержание

Диагностика центрального несахарного диабета

«Около половины случаев ЦНД связано с патологией гипоталамогипофизарной области, при этом дебют ЦНД может на несколько лет опережать выявление каких-либо изменений этой области, что требует регулярного динамического МРТ контроля у пациентов без выявленной этиологии заболевания…»

Несахарный диабет представляет собой тяжелое заболевание, резко нарушающее привычный образ жизни пациентов вследствие необходимости постоянного восполнения потерь теряемой с мочой жидкости, которое происходит на фоне дефицита синтеза, секреции или действия гипофизарного гормона вазопрессина. Основной трудностью представляется дифференциальная диагностика типов несахарного диабета у пациентов с синдромом полидипсии-полиурии, от чего напрямую зависит безопасность и эффективность дальнейшего лечения. В данной статье представлены современные представления об этиологии, диагностике, дифференциальной диагностике и лечении центральной формы несахарного диабета. Даются сравнительные характеристики различных препаратов десмопрессина для лечения центральной формы заболевания. Рассматриваются также особенности ведения пациентов при беременности и лактации, патологии центра жаждоощущения, после черепно-мозговых травм и нейрохирургических вмешательств.

Центральный несахарный диабет (ЦНД; синонимы: нейрогенный несахарный диабет, гипоталамический несахарный диабет, гипофизарный несахарный диабет, несахарное мочеизнурение) – заболевание, характеризующееся неспособностью почек реабсорбировать воду и концентрировать мочу, имеющее в своей основе дефект синтеза или секреции вазопрессина и проявляющееся выраженной жаждой и экскрецией большого количества разведенной мочи.Центральный несахарный диабет (ЦНД; синонимы: нейрогенный несахарный диабет, гипоталамический несахарный диабет, гипофизарный несахарный диабет, несахарное мочеизнурение) – заболевание, характеризующееся неспособностью почек реабсорбировать воду и концентрировать мочу, имеющее в своей основе дефект синтеза или секреции вазопрессина и проявляющееся выраженной жаждой и экскрецией большого количества разведенной мочи.

Основными симптомами ЦНД являются:
жажда (полидипсия; количество выпиваемой жидкости колеблется от 3 до 20 литров);
обильное, учащенное мочеиспускание (полиурия; соответствующая объему выпитой жидкости);
ночное мочеиспускание (никтурия);
общая дегидратация (сухость кожи и слизистых оболочек, уменьшение слюно- и потоотделения; при неадекватности восполнения потерь жидкости наступает резко выраженная дегидратация, проявляющаяся общей слабостью, головными болями, тошнотой, рвотой, лихорадкой, судорогами, тахикардией, сгущением крови, коллаптоидными состояниями или психомоторными возбуждениями);
желудочно-кишечные проявления (постоянная перегрузка водой приводит к растяжению желудка, снижению секреторной функции желудочно-кишечного тракта, запорам).

При наличии объемного образования гипоталамогипофизарной области, вызвавшего ЦНД, могут также выявляться:

эндокринные нарушения (недостаток/избыток гормонов передней доли гипофиза);
зрительные нарушения (сужение полей зрения, атрофия зрительного нерва, диплопия и др.);
неврологическая симптоматика (головные боли, птоз, косоглазие, анизокория и др.).
желудочно-кишечные проявления (постоянная перегрузка водой приводит к растяжению желудка, снижению секреторной функции желудочно-кишечного тракта, запорам).

При наличии объемного образования гипоталамогипофизарной области, вызвавшего ЦНД, могут также выявляться:

эндокринные нарушения (недостаток/избыток гормонов передней доли гипофиза);
зрительные нарушения (сужение полей зрения, атрофия зрительного нерва, диплопия и др.);
неврологическая симптоматика (головные боли, птоз, косоглазие, анизокория и др.).

Основные причины ЦНД

Около половины случаев ЦНД связано с патологией гипоталамогипофизарной области, при этом дебют ЦНД может на несколько лет опережать выявление каких-либо изменений этой области, что требует регулярного динамического МРТ контроля у пациентов без выявленной этиологии заболевания. ЦНД, возникший после оперативного вмешательства на головном мозге или черепно-мозговой травмы, в 50–75% имеет транзиторное течение. При других этиологических причинах ремиссии заболевания не наблюдается.

В клинической практике, как правило, приходится проводить дифференциальную диагностику между: ЦНД, нефрогенным несахарным диабетом и первичной полидипсией. Разделение этих состояний крайне важно для назначения патогенетического лечения, предупреждения потенциально опасных побочных эффектов неправомерно назначенного лечения и проведения дальнейшего направленного поиска причин, вызвавших заболевание.

Дифференциальная диагностика базируется на трех основных этапах:

На первом этапе необходимо подтвердить, что пациент выделяет избыточное количество разведенной мочи, т.е. более 2 л/м2 в сутки или более 40 мл на кг веса в сутки у старших детей и взрослых с относительной плотностью менее 1005–1010 г/л или осмоляльностью менее 300 мОсм/кг в наиболее концентрированной порции мочи. Для этого могут быть использованы проба по Зимницкому с определением относительной плотности или осмоляльности мочи, а также сбор суточной мочи или ведения дневника времени и объема мочеиспускания. На этом же этапе рекомендуется провести общий анализ мочи и определение параметров биохимического анализа крови (глюкоза, натрий, калий, кальций общий, кальций ионизированный, креатинин, мочевина, общий белок), что позволит исключить наиболее частые причины нефрогенного несахарного диабета (сахарный диабет, гиперкальциемия, гипокалиемия, воспалительные заболевания почек), выявить противопоказания к проведению пробы с сухоедением (гипер натриемия).
На втором этапе проводят функциональные пробы: пробу с сухоедением (исключение первичной полидипсии) и десмопрессиновый тест (дифференциальная диагностика центрального и нефрогенного типов несахарного диабета).
На третьем этапе – активный поиск причин, вызвавших заболевание. При ЦНД проводится визуализация структур головного мозга, методом выбора при этом является магнитно-резонансная томография (МРТ).

Проба с сухоедением

У большинства пациентов с ЦНД механизмы регуляции жажды полностью сохранены, и поддержание нормальных электролитных показателей крови происходит путем приема большого, но адекватного потерям, объема жидкости, что также имеет место при нефрогенном несахарном диабете. При этом функциональные резервы организма также в большинстве случаев не допускают развития водной интоксикации (гипонатриемии и гипоосмоляльности) при избыточном потреблении жидкости у пациентов с первичной полидипсией, что происходит благодаря резкому снижению секреции вазопрессина при снижении осмоляльности крови ниже пороговых величин и, таким образом, выделению излишков жидкости. Различия между несахарным диабетом центрального или нефрогенного генеза и первичной полидипсией становятся очевидными только в условиях дегидратации, что является целью проведения пробы с сухоедением. Проведение пробы при наличии гипернатриемии противопоказано и не имеет клинического смысла, так как уже позволяет подтвердить обезвоживание, характерное для несахарного диабета.

Проба начинается утром натощак: берутся исходные анализы крови на осмоляльность и натрий, мочи на осмоляльность, пациент взвешивается. На пробе больному не разрешается пить, желательно также ограничение пищи, по крайней мере, в течение первых 8 часов проведения пробы; при кормлении пища не должна содержать много воды и легкоусвояемые углеводы, допустимы вареные яйца, зерновой хлеб, нежирные сорта мяса и рыбы.

На пробе каждые 1–2 часа собирается накопленная моча с определением ее объема и осмоляльности; анализ крови на осмоляльность и натрий берется через 2–3 часа или только на фоне максимальной дегидратации; оцениваются симптомы дегидратации (например, наличие сухости языка). После каждого мочеиспускания пациент взвешивается, при этом объем выделенной мочи должен соответствовать потере массы тела, при несоответствии, после исключения ошибок взвешивания/измерения объема, можно заподозрить аггравационное поведение пациента – разбавление мочи водой и/или пероральный прием жидкости.

Проба прекращается при достижении одного из нижеследующих критериев: потере массы тела на 5% и более, невыносимой жажде, объективно тяжелом состоянии пациента, развитии обезвоживания (гиперосмоляльность крови или гипернатриемия), повышении осмоляльности мочи до более 650 мОсм/кг. Если наблюдается повышение осмоляльности мочи более 650 мОсм/кг, то такой результат подтверждает нормальную секрецию вазопрессина и, таким образом, наличие первичной полидипсии и исключает любой генез несахарного диабета.

Тест с десмопрессином

Тест с десмопрессином проводится для дифференциальной диагностики центрального и нефрогенного несахарного диабета. В его основе проверка чувствительности пациента к действию десмопрессина, т.е. сохранение функциональной активности V2-рецепторов. Тест проводится сразу после окончания пробы с сухоедением, когда достигнут максимум возможности секреции/действия эндогенного вазопрессина. Больного просят полностью опорожнить мочевой пузырь, после чего ему вводится десмопрессин 10 мкг интраназально, или 0,1 мг таблетированного десмопрессина под язык до полного рассасывания, или 120 мкг десмопрессина в виде таблеток подъязычных. Пациенту разрешается есть и пить (объем выпиваемой жидкости не должен превышать объема выделенной мочи во время фазы дегидратации). Через 2 и 4 часа собирается моча для определения объема и осмоляльности.

Интерпретация результатов функциональных проб.

В норме или при первичной полидипсии на фоне дегидратации происходит концентрирование мочи выше 650 мОсм/кг, осмоляльность и натрий крови остаются в пределах нормальных значений, самочувствие существенно не меняется. Десмопрессин практически не увеличивает осмоляльность мочи, так как уже достигнут максимальный уровень ее концентрации. При ЦНД осмоляльность мочи в ходе дегидратации не превышает осмоляльность крови и остается на уровне менее 300 мОсм/кг, осмоляльность крови и натрий повышаются, отмечаются выраженная жажда, сухость слизистых, повышение или понижение АД, тахикардия. При введении десмопрессина осмоляльность мочи повышается более чем на 50%. При нефрогенном несахарном диабете изменение осмоляльностей крови и мочи, натрия и самочувствия такое же, как и при ЦНД, но после введения десмопрессина осмоляльность мочи практически не повышается (прирост до 50%). Нередко возникают трудности при дифференциальной диагностике между первичной полидипсией и частичными формами центрального и нефрогенного несахарного диабета, так как многие пациенты с первичной полидипсией имеют небольшие дефекты концентрационной функции почек, вследствие вымывания минеральных веществ и мочевины из интерстициального пространства мозгового вещества почек, а пациенты с частичными формами имеют остаточную секрецию или чувствительность к вазопрессину, при ЦНД и нефрогенном несахарном диабете соответственно. В таких случаях показано диагностическое назначение низких доз десмопрессина.

Минирин

Диагностическое лечение десмопрессином.

Десмопрессин назначается в низких дозах 0,1 мг 2–3 раза в сутки перорально или 60 мкг 2–3 раза в сутки под язык в течение 5–7 дней. Осмоляльность и натрий крови, осмоляльность мочи, суточный диурез и самочувствие регистрируются до и на фоне проведения пробного лечения. При этом у пациентов с ЦНД наблюдается исчезновение симптомов, у пациентов с нефрогенной формой состояние в целом не меняется, а у пациентов с первичной полидипсией может развиться гипо натриемия.

Определение вазопрессина в крови на фоне пробы с сухоедением не может быть рекомендовано, поскольку сопряжено с многочисленными трудностями, связанными с особенностями забора и хранения крови, применением экстракции, дороговизной и отсутствием стандартизации существующих методов его определения. Но в настоящее время появился тест определения копептина (части молекулы препровазопрессина), который секретируется в нейрогипофизе вместе с вазопрессином, но характеризуется значимо большей стабильностью. Не все методы определения копептина надежные, единственным, оправдавшим доверие, является BRAHMS CT-proAVP для автоматического анализатора Kryptor. Для диагностики несахарного диабета определение копептина проводится в обязательном порядке на фоне 8-часового ограничения жидкости: значения менее 2,6 пмоль/л характерны для ЦНД, более 20 пмоль/л – для нефрогенного ННД, значения ≥2,6 и до 20 пмоль/л требуют дополнительного 8-часового обезвоживания с расчетом индекса копептина по предлагаемой формуле [(Δ копептин 8–16 часов)/(уровень Na в крови на 16 часов обезвоживания)]*1000. Если индекс копептина остается менее 20, то ставится диагноз ЦНД, если же повышается до 20 и более, то первичной полидипсии.

Магнитно-резонансная томография в диагностике ЦНД

Магнитно-резонансная томография в диагностике ЦНД.

ЦНД считается маркером патологии гипоталамо-гипофизарной области.

МРТ головного мозга является выбором при диагностике заболеваний гипоталамо-гипофизарной области и при ЦНД обладает рядом преимуществ, по сравнению с КТ и другими методами визуализации. В норме у большинства здоровых людей в гипофизе четко различаются передняя и задняя доли. При этом задняя доля имеет гиперинтенсивный сигнал на Т1-изображениях, что связывают с наличием в ней богатых фосфолипидами секреторных гранул, содержащих АВП (рис. 1). Отношение интенсивности нейрогипофиза, по данным МРТ, к интенсивности моста мозга четко коррелирует с содержанием в нем АВП. После введения контраста, сигнал от обеих долей гипофиза и его ножки равномерно усиливается. При ЦНД интенсивность характерного сигнала от нейрогипофиза, как правило, отсутствует в результате нарушения синтеза, транспорта или хранения нейросекреторных гранул (рис. 2). В некоторых случаях наследственного ЦНД сигнал от задней доли сохраняется, что выявляется очень редко, и составляет менее 5% от общего числа пациентов с ЦНД.

Проведение МРТ головного мозга обязательно для всех пациентов с диагностированным ЦНД для выявления патологии гипоталамо-гипофизарной области, обнаруживаемой у до 50% таких пациентов. МРТ-исследование может выявить опухолевые или воспалительные образования, а также аномалии развития этой области. При отсутствии патологических изменений по данным МРТ рекомендуется проведение этого исследования в динамике, так как нередки случаи, когда ЦНД появляется за несколько лет до обнаружения опухоли.

Публикуется с сокращением
Источник: Пигарова Е.А., Дзеранова Л.К.
ФГБУ «Эндокринологический научный центр» Минздрава России, Москва (директор – академик РАН И.И. Дедов)