… Актуальность проблемы. Вопросы профилактики, диагностики и лечения метаболического синдрома (МС) представляют собой  острейшую медико-социальную  проблему современности [И. И. Дедов, 2004; G. Alberti, 2005]. Согласно современным концепциям, метаболический синдром – это кластер  гормональных и метаболических нарушений, взаимосвязанных факторов риска развития сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ) и сахарного диабета (СД),  объединённых общим патофизиологическим механизмом – инсулинорезистентностью (ИР)…

Спец. лит-ра.

На правах рукописи

УДК: 616-056.52-02:616.43

Бирюкова Елена Александровна 

МОЛЕКУЛЯРНО-ГЕНЕТИЧЕСКИЕ, ГОРМОНАЛЬНО-МЕТАБОЛИЧЕСКИЕ И КЛИНИЧЕСКИЕ АСПЕКТЫ  МЕТАБОЛИЧЕСКОГО СИНДРОМА

14.00.03 – эндокринология

Автореферат диссертации на соискание ученой степени  — доктора медицинских наук

Москва, 2009

Работа выполнена в Государственном образовательном учреждении высшего профессионального образования «Московский государственный медико-стоматологический университет»

Научный консультант:

доктор медицинских наук, профессор  Мкртумян Ашот Мусаелович

Офицальные оппоненты:

доктор медицинских наук,  профессор Петунина Нина Александровна

доктор медицинских наук, профессор  Демидова Татьяна Юльевна

доктор медицинских наук, профессор  Чазова Татьяна Евгеньевна

Ведущая организация: Эндокринологический научный центр Росмедтехнологий

Защита состоится «  16  » апреля  2008 года в  «  10.00  »  часов на заседании

диссертационного совета Д.208.071.05 при ГОУ ДПО «Российская медицинская академия

последипломного образования Росздрава» по адресу: 123995, г. Москва, ул. Баррикадная, д. 2/1.

С диссертацией можно ознакомиться в фундаментальной библиотеке  ГОУ  ДПО «РМАПО 

Росздрава»  по  адресу:  125445, Москва,  ул. Беломорская, 19.

Автореферат разослан «  »  2008 г.

Ученый секретарь диссертационного совета  Чудных С. М.

Актуальность проблемы

Вопросы профилактики, диагностики и лечения метаболического синдрома (МС) представляют собой  острейшую медико-социальную  проблему современности [И. И. Дедов, 2004; G. Alberti, 2005]. Согласно современным концепциям, метаболический синдром – это кластер  гормональных и метаболических нарушений, взаимосвязанных факторов риска развития сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ) и сахарного диабета (СД),  объединённых общим патофизиологическим механизмом – инсулинорезистентностью (ИР). 

  Особое внимание, уделяемое данному синдрому, обусловлено его высокой  распространённостью  в общей популяции: она составляет от  14 до 24%, причём число людей из группы риска непрерывно растёт [E. S. Ford, 2002; P. W. Wilson, 2005].  Необходимо  подчеркнуть, что большинство пациентов с МС – это популяция людей активного трудоспособного возраста,  наиболее продуктивная и значимая для общества. Кроме того, за последние два десятилетия изучаемый синдром демонстрирует устойчивый рост среди молодёжи [R. Weiss, 2004; P. Zimmet, 2007].  Эксперты Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ) следующим образом оценили  ситуацию: «Мы сталкиваемся с новой пандемией XXI века, охватывающей  индустриально развитые страны. Это может оказаться демографической катастрофой для развивающихся стран. Распространённость МС в два раза превышает распространённость СД, и в ближайшие 25 лет ожидается увеличение темпов его роста на 50%» [P. Zimmet, 2003].

Однако эпидемиологические показатели при всей своей важности еще не до конца раскрывают  актуальность проблемы МС. Он  важен для клинициста не только как широко распространённая патология, но прежде всего – как жизнеугрожающее состояние. Безусловно, этот синдром  играет существенную роль в ускорении развития и прогрессирования заболеваний,  связанных с атеросклерозом и занимающих, по оценкам экспертов ВОЗ, первое место среди причин смертности населения индустриально развитых стран мира [A. Wirth, 2006]. Известно,  что  риск развития ишемической болезни сердца (ИБС), мозгового инсульта, общей и коронарной смертности возрастает по мере выявления всё новых компонентов МС[Y. Hong, 2007; I. Hiroyasu, 2007].  Кроме того,  многие современные исследователи рассматривают  МС как прелюдию СД типа 2 (СД-2)  [И. И. Дедов, 2000; D. Isomaa, 2001].  Так,  риск развития СД-2 в 5–9 раз выше при наличии  МС, чем без него.

  Эта ситуация особенно значима  для России в связи с довольно высокой распространённостью рассматриваемого синдрома у каждого пятого жителя  [Ю. П. Никитин, 2001; И. Е. Чазова, 2003], и растущими показателями смертности от ИБС и инсульта [Р. С.  Карпов, 2005]. 

  До сих пор  точно неизвестны причины возникновения ИР, в развитии которой большую роль играет сложное взаимодействие наследственных и средовых факторов  [A. Kubaszek, 2003; C. Byrne, 2005]. С недавнего времени  всё больше внимания исследователи уделяют изучению  молекулярно-генетических факторов развития МС, поиску генов предрасположенности и  анализу ассоциации их полиморфизмов с различными компонентами синдрома. Выявленные этнические особенности предрасположенности к развитию МС подтверждают роль генетических факторов. Имеются сообщения об ассоциации МС с полиморфизмом некоторых генов, продукты которых контролируют адипогенез, воспалительный процесс, углеводный и липидный метаболизм, но вклад их в возникновение ИР  требует дальнейшего изучения [Н. Mori, 2001; L. Frederiksen, 2002]. По-видимому, причины ИР гетерогенны, и в основе  генетической составляющей  синдрома  лежит  сочетанный характер полиморфизма целого ряда генов [J. J. McCarthy, 2003; R. Buszettsi, 2005]. Более того, мутации генов  в сочетании  с резистентностью к инсулину неодинаково проявляют себя в различных популяциях в зависимости от пола, возраста, этнической принадлежности их носителей.  Такая  гетерогенность  проявлений  МС может быть следствием и того обстоятельства, что многие факторы риска ССЗ – компоненты синдрома – отчасти  могут регулироваться независимо от ИР.

Для более углублённого понимания генетической предрасположенности к развитию  МС следует обратить пристальное внимание на гены (PPAG2, KCJ11, TCFL2) и продукты  их экспрессии, которые играют важную роль в углеводном гомеостазе, функциональном состоянии -клеток поджелудочной железы, адипогенезе и дифференцировке клеток жировой ткани [L. Frederiksen, 2002; A. Kubaszek , 2003; J. C. Florez, 2006; S. F. Grant, 2006]. Генетические различия в любом из этих генов могут изменять черты метаболического синдрома [J. J. McCarthy, 2003].

  Ранние, в ряде случаев  обратимые, нарушения, объединённые понятием  синдрома ИР, длительное время протекают бессимптомно,  и нередко начинают формироваться задолго до клинической манифестации сахарного диабета типа 2, ИБС, инсульта.  Имеющиеся на сегодня данные позволяют рассматривать  нарушение эндотелиальной функции, возникающее задолго до клинических проявлений заболеваний, связанных с  атеросклеротическим процессом,  в качестве первого  звена атеросклероза, ассоциируемого  с  ИР [М. В. Шестакова, 2001; H. O. Steinberg, 2002; J. Kim, 2006]. Однако роль эндотелиальной дисфункции в развитии МС, особенно у молодых людей,  а также её связей с  разнообразными гормонально-метаболическими нарушениями компонентами  изучаемого синдрома остаётся малоизученной  и, конечно же,  нуждается в глубоком исследовании.

  Стремительное увеличение распространенности  МС в различных возрастных группах, сопровождающееся повышенным кардио-метаболическим  риском, обусловливает необходимость поиска эффективных  современных подходов к  лечению как самого синдрома ИР, так инфаркта миокарда и инсульта, являющихся  его следствием [S. Grundy, 2006; M. Miller, 2007]. Важно также отметить, что  в  клинической практике врачи различных специальностей, каждый воздействуя на отдельные компоненты синдрома, нередко приходят к  проблеме полипрагмазии, чем сводят на нет результаты лечения в целом. Эффективность фармакотерапии МС следует оценивать прежде всего с позиции предотвращения  развития  атеросклеротических заболеваний и их осложнений.

  Все вышесказанное  свидетельствует  об актуальности  всестороннего исследования этиопатогенеза,  клинико-патогенетических взаимосвязей компонентов синдрома  ИР  с использованием современных, доступных для практического здравоохранения технологий и поиска наиболее рациональных, эффективных  методов  фармакотерапии, что  имеет важное  научно-практическое значение.

Цели исследования

Изучить полиморфизм генов – возможных маркеров инсулинорезистентности. Определить наличие и характер взаимосвязей между инсулинорезистентностью  и  нарушениями липидного, углеводного, пуринового обменов, эндотелиальной функции и артериальной гипертонией у больных метаболическим синдромом. Оценить эффективность медикаментозной коррекции нарушений метаболизма, гемодинамики и функции эндотелия.

Задачи исследования

1. Определить частоты аллелей и генотипов полиморфных маркеров генов PPARG2,  KCJ11, TCF7L2  у  больных МС и здоровых индивидов среди русской популяции, как возможных маркёров инсулинорезистентности.
2. Провести сравнительный анализ распределения аллелей и генотипов полиморфных маркёров  генов PPARG2,  KCJ11, TCF7L2  в исследованных выборках. Определить наличие ассоциации между изученными генетическими маркёрами и компонентами кластера синдрома инсулинорезистентности у больных и здоровых индивидов.
3. Провести ретроспективный анализ частоты встречаемости составляющих  кластера синдрома инсулинорезистентности у больных  с гипоталамическим синдромом юношеского периода в анамнезе.
4. Оценить роль лептина и ФНО- в развитии инсулинорезистентности у больных МС.
5. Провести всесторонний анализ показателей  углеводного и липидного обменов  при различных типах нарушения метаболизма углеводов.
6. Изучить особенности обмена  глюкозы при гепатостеатозе у больных МС.
7. Оценить состояние постпрандиального термогенеза при  метаболическом синдроме.
8. Изучить влияние инсулинорезистентности на эндотелиальную функцию у больных МС;  выявить возможные взаимосвязи функционального  состояния эндотелия с другими компонентами синдрома.
9. Оценить влияние снижения массы тела на гормонально-метаболические, гемодинамические показатели,  а также на  факторы риска  сердечно-сосудистых заболеваний и  сахарного диабета типа 2  у больных МС.
10. Оценить эффективную степень похудения  при метаболическом синдроме необходимую для нормализации метаболизма и сердечно-сосудистого  риска.

Научная новизна работы

Впервые получены данные о распределении частот аллелей и генотипов полиморфных маркёров генов KCNJ11,  PPARG2,  TCF7L2  у пациентов с  метаболическим синдромом и  без него.

Впервые обнаружена ассоциация полиморфного маркёра Pro12Ala гена PPARG2 с  метаболическим синдромом в русской популяции.

Впервые доказано, что риск развития метаболического синдрома в русской популяции  связан с носительством аллеля G полиморфного маркёра G/T гена TCF7L2. Аллель T, напротив,  ассоциирован с пониженным риском развития метаболического синдрома и может рассматриваться как протективный фактор.

  Впервые изучены взаимосвязи между полиморфными маркёрами генов KCNJ11, PPARG2, TCF7L2 и составляющими кластера метаболического синдрома; дана  оценка клинических проявлений, гормонально-метаболических расстройств у больных МС – носителей различных генотипов полиморфных маркёров G/T гена TCF7L2 и Pro12Ala.

Впервые в русской популяции у больных  МС установлена зависимость метаболизма углеводов, жиров от носительства различных генотипов полиморфных маркёров G/T гена TCF7L2 и Pro12Ala.

Впервые в русской популяции с МС проведено комплексное изучение клинических показателей и параметров углеводного, липидного, пуринового обменов,  эндотелиальной функции, цитокинового статуса в зависимости от типа нарушения метаболизма глюкозы, от возраста, пола, репродуктивного статуса и курения. 

  Впервые изучено влияние нагрузки глюкозой на параметры эндотелиальной функции и оценена роль ранних нарушений углеводного обмена в качестве важнейшего механизма инициации дисфункции эндотелия. Получены результаты, свидетельствующие о значимой роли инсулинорезистентности в развитии эндотелиальной дисфункции. Показано, что  эндотелиальная дисфункция является важной составляющей метаболического синдрома и находится в тесной взаимосвязи с гиперинсулинемией, уровнем гликемии, дислипидемией и цитокиновым статусом, что указывает как на общность патофизиологических механизмов развития, так и на сложный механизм становления и прогрессирования  дисфункции эндотелия при МС.

  Впервые в комплексе рассмотрены различные аспекы  действия  ФНО- и лептина,  вносящих существенный вклад в  развитие атерогенной дислипидемии, эндотелиальной дисфункции, системного воспаления при МС.

  Впервые оценена степень снижения массы тела при МС, восстанавливающая и нормализующая функциональное состояние эндотелия. 

Практическая значимость

Результаты исследования существенно углубляют наше представление о молекулярно-генетических механизмах развития МС. Выявление аллельных вариантов полиморфных маркёров генов-кандидатов, обусловливающих повышенный генетический риск развития метаболического синдрома, создаёт базу для разработки диагностических методов прогнозирования течения заболевания. Результаты медико-генетического исследования позволяют разработать  мероприятия по профилактике  метаболического синдрома,  являющегося  состоянием высокого  риска  кардио-васкулярных заболеваний. 

Установленная высокая частота МС у больных, страдавших абдоминальным ожирением с периода полового созревания, свидетельствует о необходимости его ранней диагностики и лечения в юношеском  возрасте, что позволит предупредить развитие  типичных для синдрома ИР сердечно-сосудистых заболеваний и их осложнений в зрелом возрасте.

Для эффективного воздействия на инсулинорезистентность как ключевое звено патогенеза МС необходимо использовать  фармакотерапию в комбинации с немедикаментозными методами лечения. Для максимального устранения  факторов риска сердечно-сосудистых заболеваний и сахарного диабета типа 2 у больных МС, необходимо добиваться снижения веса  не на 510%, как до сих пор считают многие, а более чем  на 10% от  исходной массы тела.

Основные положения диссертации, вынесенные на защиту

1. Риск развития метаболического синдрома в русской популяции связан с носительством аллеля Pro полиморфного маркёра Pro12Ala гена PPARG2 и аллеля G полиморфного маркёра G/T гена TCF7L2. Аллель Ala полиморфного маркёра Pro12Ala гена PPARG2 и аллель T, напротив, ассоциированы с пониженным риском развития синдрома. В русской популяции отсутствует ассоциация полиморфного маркёра Gly10Lys  гена KCNJ11 с метаболическим синдромом.
2. Полиморфные маркёры Pro12Ala гена PPARG2 и G/T гена TCF7L2 имеют определяющее  значение в формировании кластера составляющих МС. Носительство генотипа  Pro/Pro  полиморфного маркёра  Pro12Ala гена PPARG2 взаимосвязано  с  основным компонентом МС абдоминальным ожирением; носительство генотипа G/G полиморфного маркёра G/T гена TCF7L2 со снижением чувствительности тканей к инсулину.  Атерогенные изменения липидного спектра крови у больных МС ассоциируются с носительством  генотипа G/G  полиморфного маркёра G/T гена, а также генотипа Pro/Pro  полиморфного маркёра Pro12Ala гена PPARG2.
3. Изучение метаболизма углеводов и жиров в ходе  различных функциональных проб выявилокомплекс сопряжённых гормонально-метаболических нарушений:  продолжительную стимулированную гиперинсулинемию; атерогенные сдвиги липидотранспортной системы под влиянием жировой нагрузки; сниженную реакцию катехоламинов, преимущественно норадреналина,  в ответ на глюкозоиндуцированный  термогенез. 
4. Под влиянием комплекса характерных для синдрома ИР гормонально-метаболических  нарушений функция эндотелия  претерпевает  сложные изменения, что  в итоге приводит  к преобладанию вазоконстрикции и создает предпосылки для  раннего развития атеросклеротических изменений и  быстрого прогрессирования ССЗ. Инсулинорезистентность является ведущим механизмом развития эндотелиальной дисфункции.
5. При синдроме ИР сосудистая дисфункция развивается еще задолго до явных нарушений метаболизма углеводов. Нагрузка глюкозой приводит к снижению высвобождения оксида азота и повышению эндотелина-1; развитие НТГ сопровождается резким ухудшением вазорегулирующей функции эндотелия.
6. Уменьшение массы тела и  окружности талии при использовании немедикаментозных и фармакологических методов лечения МС снижает ИР и положительно воздействует на факторы риска сердечно-сосудистых заболеваний. Для эффективного воздействия на весь кластер гормонально-метаболических нарушений при МС, включая дисфункцию эндотелия, маркёры провоспалительного состояния и адипоцитокины, требуется похудение более чем на 10% от первоначальной массы тела. 

Апробация работы

Апробация  диссертации  проведена на совместной научной конференции сотрудников  кафедры эндокринологии и диабетологии лечебного факультета МГМСУ, кафедр эндокринологии ФППО и госпитальной терапии №2 лечебного факультета ММА им. Сеченова 02.09.2008.

  Представленные в работе результаты доложены на ХI Европейском конгрессе по ожирению (Вена, Австрия, 2001); на научно-практических конференциях «Ожирение. Новые перспективы терапии» (Ростов-на-Дону, 2001; Барнаул, 2001); на IV Российском конгрессе эндокринологов (Санкт-Петербург, 2001); на IV Всероссийском диабетологическом конгрессе (Москва, 2008); на научно-практических конференциях МГМСУ, УНМЦ УДП РФ «Современная стратегия в лечении сахарного диабета» (Москва, 2007, 2008).

Публикации

По теме диссертации опубликовано  41 научных работ, из них — 14 статей в периодических изданиях,  включённых в перечень ВАК РФ.

Структура и объём диссертации

Диссертация состоит из  введения; четырёх глав обзор литературы, материалы и методы исследования,  результаты собственных исследований, обсуждение  результатов и заключение; выводов, практических рекомендаций и списка литературы, включающего 439  научных публикаций, в том числе 76 отечественных и 363 зарубежных. Диссертация изложена на  394 страницах машинописного текста и проиллюстрирована 47 таблицами и 104 рисунками. Приведено описание пяти клинических случаев.

Внедрение результатов исследования

Результаты работы внедрены в клиническую практику и лабораторную диагностику эндокринологических отделений московских городских клинических больниц  №63 и №67;  используются в кафедральном лекционном курсе,  на практических занятиях и семинарах  преподавателями кафедры эндокринологии и диабетологии факультета постдипломного образования МГМСУ.

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

Материалы и методы исследования

В исследование включено 388 пациентов обоего пола в возрасте от 18 до 65 лет МС; медианы возраста 35,0 лет [23,0; 51,0]; ИМТ 36,1 [32,8; 40,3]; ОТ 110,0 см [104,0;120,0]; ОТ/ОБ 0,99 [0,89; 1,06]. Среди больных преобладали мужчины (61%), соотношение мужчин и женщин  1,6:1. У 50 пациентов в анамнезе наблюдался  гипоталамический синдром юношеского периода (ГСЮП). Диагностическими критериями МС являлись критерии, разработанные комитетом экспертов Национальной образовательной программы по холестерину (Adult Treatment Panel III, ATPIII, 2001).

  Критерии исключения: возраст старше 65 лет; сахарный диабет; острые инфекции; тяжёлая неконтролируемая артериальная гипертензия (АГ) второй–третьей степени; острое нарушение мозгового кровообращения, инфаркт миокарда, перенесенные в течение предшествующих шести месяцев; булимия, наличие тяжелых соматических и психических заболеваний; беременность, лактация; приём глюкокортикоидов.

  Группу контроля составили 130 практически здоровых людей, не имеющих признаков МС и сопоставимых по возрасту и полу с больными.

  В зависимости от конкретных задач исследования проводилось деление на группы по разным признакам – возраст; пол (пациентки  также были разделены на группу женщин репродуктивного периода и группу женщин в постменопаузе); вредные привычки; проводилось  сравнение по разнообразным параметрам  между  отдельными группами  больных и здоровых пациентов, а также  сравнение различных  групп обследованных лиц с МС между собой. 

  У 198 пациентов с ГСЮП в анамнезе (допризывники конца 1990 гг.) проведен ретроспективный  анализ распространённости МС и его компонентов, 50 из которых включены в основную группу исследования. 

  После начального клинического обследования для определения оптимальной тактики лечения больные МС (n = 80) были разделены  на две  группы,  отличавшиеся  назначением  фармпрепаратов с различным механизмом действия  – центральным (сибутрамин) или периферическим (орлистат). Всем пациентам  рекомендовались немедикаментозные  методы терапии: низкокалорийное питание и повышение физической  нагрузки.

Клиническое обследование включало в себя анализ жалоб, сбор анамнеза, физикальный осмотр и антропометрию ИМТ, окружность талии (ОТ) и бёдер (ОБ), соотношение ОТ/ОБ. Изначально избыточная масса тела наблюдалась у 17% пациентов, ожирение первой  степени – у 37%, ожирение второй  степени – у 31% и ожирение третьей  степени у 15% больных.

  Всем пациентам проведено биохимическое исследование: в сыворотке венозной крови, взятой после 14-часового ночного голодания, определяли концентрацию  глюкозы, мочевой кислоты (ммоль/л), С-реактивного белка (СРБ) (мг/л), активность печёночных аминотрансфераз АЛТ, АСТ (Ед/л), показатели липидного спектра крови.

  Концентрацию глюкозы определяли гексокиназным методом; СРБ высокочувствительным иммунотурбидиметрическим методом на анализаторе «Экспресс-550». Уровень мочевой кислоты  измеряли с помощью фотометрического ферментативного метода. Концентрацию общего холестерина (ХС) и триглицеридов (ТГ) определяли ферментным фотометрическим методом; ХС ЛПВП – иммуноферментным; ХС ЛПНП – гомогенным методом прямого измерения без осаждения на автоматизированном биохимическом анализаторе LIASYS (AMS, Italy); аполипопротеидов А1 (апо А1) и В (апо В) методом количественного «ракетного» иммуноэлектрофореза с применением антисывороток. Кроме всего, вычисляли несколько расчётных индексов липидного профиля крови: индекс атерогенности  (ИА)  по Климову (ИА = ОХ — ХС ЛПВП/ ХС ЛПВП), риск ИБС по соотношению ЛПНП/ЛПВП. 

Специальные методы исследования

Всем больным проводился стандартный – с приёмом 75 г глюкозы – пероральный глюкозотолерантный тест (ОГТТ) с определением гликемии, иммунореактивного инсулина (ИРИ) натощак и через 120 минут после приёма глюкозы. Выборочно, 31 пациенту с МС  и  15 участникам из контрольной группы, ОГТТ  проводился с определением гликемии, ИРИ, С-пептида и молярного соотношения С-пептид/ИРИ натощак, через 30, 60, 90, 120 и 180 минут после приёма глюкозы.

  Концентрацию ИРИ определяли иммуноферментным методом с использованием набора реактивов ELISA (Mercodia AB, Sweden); С-пептида радиоиммунологическим  методом (нг/мл) с использованием набора реактивов Bering werke–AG (Germany). Степень резистентности  тканей к инсулину оценивали по малой модели гомеостаза HOMA-IR [D. R. Matthews, 1985]; норма менее  2,77.

Для оценки секреторной активности жировой ткани определяли концентрацию лептина (нг/мл) в сыворотке венозной крови с помощью иммуноферментного анализа с использованием наборов HUMAN LEPTIN ELISA (DSL-10-23100, USA) по стандартной методике; уровень нормальных значений для женщин  –  до 23 нг/мл, для мужчин –  до 17 нг/мл.  Концентрацию ФНО- (пг/мл) определяли также методом иммуноферментного анализа с использованием наборов CYTELISA HUMAN THF- Cytimmune (USA) по стандартной методике; уровень нормальных значений ФНО- до 8,1 пг/мл.

  При изучении постпрандиальной липидемии  использовалась общепринятая методика теста с жировой нагрузки [J. Patsch и соавт., 1983]. Тест  состоял в приёме натощак за  пять минут эмульгированного жира в виде 20%-ной сметаны (из расчёта 130 г жира на 2 м поверхности тела) и 50 г белого хлеба; в течение последующих девяти  часов обследуемые пациенты не ели и не курили. Показатели липопротеидного спектра и ИРИ определяли натощак, через 3 и 9 часов после жировой нагрузки.

  Глюкозоиндуцированный термогенез изучали, определяя скорость экскреции с мочой адреналина и норадреналина до проведения ОГТТ и спустя  два часа. Катехоламины определялись флюоресцентным методом с учётом времени их выведения.

  Эндотелиальную функцию  оценивали в сыворотке периферической крови по эндогенной продукции оксида азота (NO) и концентрации  эндотелина-1 (ЭТ-1) натощак и через 120 минут после ОГТТ. Эндогенную продукцию NO измеряли по суммарным данным количественного  анализа его стойких метаболитов – ионов NO2– и  NO3– (мкмоль/л), которые определялись спектрофотометрическим методом  с использованием спектрофотометра DU–50 (Beckman, США) при длине волны 520 нм («Экоаналитика», Россия) в лаборатории общей патологии (руководитель д. м. н., проф. И. Е. Смирнов) НИИ педиатрии ГУ Научный центр здоровья детей РАМН.  Концентрацию ЭТ-1 (фмоль/мл) определяли с использованием набора BIOMEDICA (Austria) в отделе нейрогуморальных и иммунологических исследований ФГУ РК НПК Рос. Мед. технологий НИИ кардиологии (руководитель д. м. н., проф. Масенко В. П.); сразу после забора крови образцы в таре со льдом помещались в центрифугу с охлаждением.

Молекулярно-генетические методы исследования  осуществлены в лаборатории молекулярной диагностики и геномной дактилоскопии ФГУП ГНИИ Генетики и селекции промышленных микроорганизмов (руководитель д. б. н., проф.  В. В. Носиков). Идентификация аллелей полиморфных маркёров генов KCNJ11,  PPARG2,  TCF7L2  проводилась с использованием полимеразной цепной реакции, дальнейшего расщепления фрагментов ДНК рестриктазами и электрофоретического разделения фрагментов ДНК в 8%-ном полиакриламидном геле и в 2%-ном агарозном геле. 

Инструментальные методы исследования

Ультразвуковое исследование  гепатобилиарной системы проводилось на аппарате «Aloka 1700» (Япония), оценивались размеры печени, эхогенность паренхимы, сосудистый рисунок  и диаметр воротной вены.

Методы статистической обработки результатов исследования

Статистическая обработка полученных данных была проведена с использованием пакета прикладных программ statistica (StatSoft Inc. версия 6.0, USA). При анализе  видов распределения признаков применялись критерии Шапиро–Уилка и Лиллиефорса. Дисперсии распределений признаков оценивались с помощью F-критерия в процедуре дисперсионного анализа ANOVA. По количественнымпризнакам сравнение двух независимых групп осуществлялось непараметрическим методом с использованием U-критерия Манна–Уитни, трёх независимых групп – непараметрическим методом Краскела–Уоллиса; независимых групп по качественным признакам непараметрическим методом с использованием двухстороннего точного критерия Фишера. Сравнение двух зависимых групп по количественным признакам провели  непараметрическим методом с использованием критерия Вилкоксона; сравнение трёх и более зависимых групп – непараметрическим методом Фридмена. Статистически значимыми считали различия при p < 0,05. При множественных сравнениях проводился перерасчёт уровня значимости (p) с применением поправки Бонферрони. Анализ связи двух количественных признаков проводился непараметрическим методом ранговой корреляции по Спирмену; количественного признака и качественного порядкового признака непараметрическим методом ранговой корреляции по Кендаллу. Для описания относительного риска развития заболевания рассчитывали отношение шансов (OR). Как отсутствие ассоциации рассматривали OR = 1, как  положительную ассоциацию OR > 1 и  OR < 1 как отрицательную ассоциацию аллеля или генотипа с заболеванием (пониженный риск развития патологии). Доверительный интервал (CI) представляет собой интервал значений, в пределах которого с вероятностью 95% находится ожидаемое значение OR.

Результаты  собственных исследований и их обсуждение

Для изучения распространённости носительства тех или иных аллелей и генотипов полиморфных маркёров генов KCNJ11,  PPARG2,  TCF7L2  и  оценки их прогностической значимости в отношении риска развития МС проведено исследование, включавшее 204 пациентов русской национальности, не имеющих родства между собой.  Группу  «МС+» составили 104 больных с МС. Для сравнения была использована выборка  100 практически здоровых людей группа «МС-». Обе группы были сопоставимы по возрастному и половому критерию. В выборке  «МС+» было 48 женщин и 56 мужчин, «МС-» 48 женщин и 52 мужчины. Сравнительная клиническая характеристика  всех обследованных  представлена в табл. 1. Сопоставляя  группы «МС+» и «МС-» при допустимом уровне значимости (р < 0,05), определили  различия по основным  антропометрическим параметрам (ИМТ, ОТ, ОБ) и гормонально-метаболическим показателям.

[table “21” not found /]

Согласно полученным результатам, в группах «МС+» и «МС-» частота аллеля Gly полиморфного маркёра  Gly10Lys гена KCNJ11 преобладала над частотой аллеля Lys (табл. 2).

Таблица 2 Распределение частот аллелей и генотипов полиморфного маркёра  Gly10Lys гена KCNJ11 в группах «МС+» и «МС-»

Так, в группе «МС+» частоты аллелей Gly и Lys составили соответственно 0,563 и 0,438, в группе «МС-» 0,605 и 0,395.  Межгрупповой сравнительный анализ не выявил значимых различий в распределении частот аллелей полиморфного маркёра  Gly10Lys гена KCNJ11 (р = 0,38). Помимо этого нами было обнаружено, что в обеих группах частоты гетерозиготных генотипов Gly/Lys были выше, чем частота генотипов Lys/Lys и Gly/Gly. При сравнении распределения генотипов полиморфного маркёра Gly10Lys гена KCNJ11 в группах  с наличием и отсутствием МС не оказалось  никаких статистически достоверных различий (р = 0,09). 

Таким образом, полученные нами  данные свидетельствуют об отсутствии ассоциации полиморфного маркёра Gly10Lys гена  KCNJ11  с  синдромом ИР  в русской популяции.

При изучении распределения частот аллелей и генотипов полиморфного маркёра  Pro/Ala гена PPARG2 выявлено, что в обеих группах частота аллеля Pro была выше частоты аллеля Ala (табл. 3).  Так, в группе «МС+» частоты аллелей Pro и Ala составили соответственно 0,81 и 0,19, а в группе «МС-» 0,69 и 0,31. При оценке распределения частот генотипов полиморфного маркёра Pro/Ala гена PPARG2 нами отмечено, что в группе больных МС  частоты генотипов Pro/Pro, Pro/Ala и Ala/Ala составили 0,65, 0,33 и 0,02; в контрольной группе соответственно 0,52, 0,33 и 0,15. Как видим, риск развития МС в русской популяции в большей степени оказался связан с носительством аллеля Pro (OR = 2,06; CI = 1,303,26) и генотипа Pro/Pro (OR = 1,74; CI = 1,013,06) полиморфного маркёра Pro/Ala гена PPARG2.

Таблица 3 Распределение частот аллелей и генотипов полиморфного маркёра  Pro12Ala гена PPARG2 в группах «МС+» и «МС»

  Таким образом,  правомерен  вывод об ассоциации полиморфного маркёра Pro12/Ala гена PPARG2 с МС в русской популяции. Аллель Pro можно рассматривать как своеобразный маркёр повышенного риска развития изучаемого синдрома. В научной литературе существуют противоречивые данные о связи полиморфного маркёра Pro12Ala  гена PPARG2 с развитием ИР. Изучая мексиканскую популяцию,  S. A. Cole и  соавт.  (2000)  выявили  достоверную  ассоциацию генотипа Ala/Ala с развитием абдоминального ожирения, что, в свою очередь, является риском развития ИР.  В ряде этнических группах  подобной связи не найдено. В различных исследованиях выявлена  связь полиморфного маркёра Pro12Ala с увеличением ИМТ [T. L. Nelson и соавт., 2007; O. Vaccaro, 2007]. 

Нами было установлено, что в группах «МС+» и «МС-» частота аллеля G полиморфного маркёра G/T гена TCF7L2 была выше частоты аллеля T (табл. 4).

Таблица 4 Распределение частот аллелей и генотипов полиморфного маркёра G/T гена TCF7L2 в группах «МС+» и «МС-»

При этом мы обнаружили достоверные различия в распределении  аллелей и генотипов между этими группами. Сравнительный анализ  распределения частот аллелей полиморфного маркёра G/T гена TCF7L2 показал и снижение доли аллеля T, и возрастание аллеля G в группе «МС+» по сравнению с группой «МС-»: так, у больных МС частота аллелей G и T составила 0,705 и 0,295, а в контрольной группе «МС-» соответственно 0,535 и 0,465.  Частоты генотипов  G/G и  T/T полиморфного маркёра G/T гена TCF7L2 в группе «МС+» составили 0,490 и  0,090, в  контрольной группе 0,290 и 0,240  соответственно. 

Таким образом, мы установили предрасполагающие и протекторные в отношении МС аллели и генотипы  полиморфного маркёра G/T гена TCF7L2:  риск развития синдрома  оказался связан с носительством аллеля G (OR = 2,11; CI = 1,403,18) и генотипа GG (OR = 2,35; CI = 1,314,22); аллель T (OR = 0,47; CI = 0,310,71) и генотип T/T (OR = 0,31; CI = 0,140,71), напротив, ассоциированы с пониженным риском развития рассматриваемого синдрома в русской популяции. Полученные нами данные согласуются с результатами исследований других авторов в иных этнических группах.  Показана ассоциация полиморфного маркёра G/T гена TCF7L2  со снижением секреторного ответа  инсулина на нагрузку глюкозой у больных с НТГ [J. C. Flores, 2006]. C патофизиологических позиций, предположительным механизмом является нарушение экспрессии глюкагоноподобного пептида-1 в энтероэндокринных клетках  желудочно-кишечного тракта [S. A. Schafer, 2007; Z. Liu, 2008].

  Для выявления ассоциации между изученными генетическими маркёрами и компонентами кластера МС полученные данные  по группе «МС+»  были подвергнуты дисперсионному анализу по методике ANOVA. При выборе в качестве зависимой переменной величины ОТ обнаружены  достоверные ассоциации  этого показателя и  таких генов-кандидатов, как TCF7L2 и PPARG2.

Средние значения показателя ОТ у больных МС  в группах носителях  генотипов G/G, G/T и T/T полиморфного маркёра G/T гена TCF7L2  различались статистически значимо  (рис. 1): у пациентов  с генотипом G/T величина ОТ была достоверно ниже, чем у больных с генотипами  G/G и Т/Т полиморфного маркёра G/T гена TCF7L2 (р = 0,00227).

  Кроме того, оказалось, что  у больных МС  в группах – носителях  генотипов Pro/Pro, Pro/Ala и Ala/Ala полиморфного маркёра Pro12Ala гена PPARG2 также достоверно различаются средние значения ОТ (рис. 2): у больных МС с генотипом  Pro/Ala величина ОТ  была статистически значимо  ниже, чем у пациентов с генотипами Pro/Pro и Ala/Ala полиморфного маркёра Pro12Ala гена PPARG2 (р = 0,00339).

  Примечательны данные  B. J.  Nicklas и соавт. (2001), свидетельствующие о том, что аллель  Pro полиморфного маркёра Pro/Ala гена PPARG2 можно рассматривать как своеобразный предиктор прибавки веса у  людей, ранее снизивших массу тела.

Проводя дисперсионный анализ данных и выбирая  НОМА-IR зависимой переменной, мы не выявили связи изучаемого параметра с  генотипами полиморфных маркёров таких генов-кандидатов, как KCNJ11 и PPARG2 (р = 0,57 и р = 0,18 соответственно).

Однако была выявлена ассоциация НОМА-IR с полиморфным маркёром G/T гена TCF7L2. При сравнении величин НОМА-IR у больных МС с разными генотипами полиморфного маркёра G/T гена TCF7L2 было обнаружено, что их средние значения различались статистически значимо (рис. 3): у пациентов с генотипом G/G  они были достоверно выше, чем у носителей  генотипов G/T и T/T (р = 0,00026).

Была также выявлена ассоциация ИРИ и полиморфного маркёра G/T гена TCF7L2 (р = 0,00013). Сравнительный анализ показал, что средние значения показателя ИРИ у больных МС в группах – носителях генотипов G/G, G/T и T/T полиморфного маркёра G/T гена TCF7L2 различались (рис. 4): концентрация ИРИ у больных  МС  с  генотипом G/G  была достоверно выше, чем у пациентов с генотипами G/T и T/T. Вместе с тем,  связь изучаемого параметра с генами KCNJ11 и PPARG2 (р = 0,84, р = 0,20  соответственно) выявить не удалось.

Дисперсионный анализ полученных данных при выборе зависимой переменной величины ХС ЛПНП показал отсутствие связи этого параметра  с  такими генами, как KCNJ11 и PPARG2 (р = 0,49, р = 0,57 соответственно). Однако, нами была обнаружена ассоциация ХС ЛПНП и полиморфного маркёра G/T гена TCF7L2 (р = 0,00092). Межгрупповое сравнение концентрации ХС  ЛПНП у больных МС с разными генотипами полиморфного маркёра G/T гена TCF7L2 выявило, что  у больных с генотипом  GG  уровень ХС ЛПНП  достоверно выше,  чем у  пациентов – носителях генотипов GT и TT. 

  Из других показателей липидного спектра крови мы выявили ассоциацию концентрации ХС ЛПВП и полиморфного маркёра G/T гена TCF7L2 (р = 0,0074). Вместе с тем отсутствовала  связь изучаемого параметра с генами KCNJ11 и PPARG2 (р = 0,23 и 0,47 соответственно). Сравнительный анализ показал, что средние значения концентрации ХС ЛПВП у больных МС в группах – носителях генотипов G/G, G/T и T/T полиморфного маркёра G/T гена TCF7L2 различались статистически значимо  (рис. 5): концентрация этого липопротеида, обладающего антиатерогенным эффектом, у больных  МС  с  генотипом G/T  оказалась  достоверно выше, чем у пациентов с генотипами  G/G и T/T.Статистически значимых различий в концентрациях  ХС ЛПВП у  больных  с генотипами G/G и T/T установлено не было (р > 0,05).

  Дисперсионный анализ полученных данных при выборе  зависимой переменной величины ТГ продемонстрировал отсутствие связи изучаемого показателя у больных МС с геном KCNJ11  (р = 0,34). Вместе с тем мы установили достоверные ассоциации ТГ с генами TCF7L2 и PPARG2 (р = 0,00001 и р = 0,00009 соответственно).При сравнительном анализе было установлено, что средние значения изучаемого параметра у больных МС с разными генотипами полиморфного маркёра G/T гена TCF7L2 различаются статистически значимо: у больных МС с генотипом GG концентрация ТГ в крови  была достоверно выше, чем у пациентов с генотипами G/T и T/T. Кроме того, оказалось, что средние значения  содержания ТГ крови у больных МС в группах – носителях  генотипов Pro/Pro, Pro/Ala и Ala/Ala полиморфного маркёра Pro12Ala гена PPARG2 также достоверно различаются : при генотипе  Pro/Pro  уровень ТГ был достоверно выше, чем при генотипах Pro/Ala и Ala/Ala.

Нами была выявлена  ассоциация общего ХС сыворотки крови и гена-кандидата TCF7L2 (р = 0,02). Вместе с тем отсутствовали связи этоого параметра с такими генами-кандидатами, как KCNJ11 и PPARG2 (р = 0,34 и р = 0,35 соответственно). Сравнительный анализ показал, что средние значения концентрации  обшего ХС у больных МС в группах – носителях  генотипов G/G, G/T и T/T полиморфного маркёра G/T гена TCF7L2 достоверно различались: у больных МС с  генотипом  G/G  она оказалась  статистически значимо выше, чем при генотипах G/T и T/T.

Рассмотрение молекулярно-генетических аспектов приводят нас к убеждению, что генетический фактор имеет большое значение в образовании кластера  МС. Есть основание пологать, что в русской популяции  риск развития МС связан с носительством аллеля Pro и генотипа Pro/Pro полиморфного маркёра Pro12Ala гена PPARG2, аллель  Pro можно рассматривать как своеобразный маркёр повышенного риска МС. В русской популяции риск развития синдрома ИР  также ассоциирован  с носительством аллеля G и генотипа G/G  полиморфного маркёра G/T гена TCF7L2. Аллель T и генотип T/T,  напротив, ассоциированы с пониженным риском развития рассматриваемого синдрома. Изучаемые полиморфные маркёры генов PPARG2,  TCF7L2  играют важную роль в формировании кластера клинических проявлений МС. 

Ретроспективный анализ распространенности метаболического синдрома у больных с юношеским ожирением в анамнезе

  Изучая процесс развития метаболических нарушений по мере взросления молодого организма, мы оценивали частоту встречаемости МС и  его отдельных составляющих на двух этапах исследования. На первом этапе ретроспективно по архивным материалам историй болезни у 198  призывников конца 1990-х гг.; на втором этапе, в 2007 году,  был организован клинический осмотр и обследование большинства из них.  За десять  лет  у этих больных распространеность  МС возросла в 1,5 раза с  35 до 52%.  Наблюдалось увеличение общей массы тела (на 15%)  и степени выраженности абдоминального ожирения, о чем свидетельствовало  достоверное увеличение ИМТ с 33,29 [26,4; 46,3] до 38,23 [31,6; 44,4] и ОТ с  108,0 см [104,0; 116,5] до 116,2 [106,0; 132,8].  Самым частым после абдоминального ожирения  компонентом МС, который мы выявили  у больных с ГСЮП в анамнезе,  была артериальная гипертензия (АГ), её частота  увеличилась с 64 до 82% (табл. 5).  Частота  неалкогольной жировой болезни печени (НЖБП),  исходно составлявшая  51%, за 10 лет возросла  до 80%.

Таблица 5 Распределение  компонентов МС  у больных с ожирением и ГСЮП в анамнезе

Следующая по частоте встречаемости составляющая синдрома атерогенная дислипидемия первоначально наблюдалась у 46%,  а в конце исследования – уже у 68% больных МС, с юности страдавших ожирением. Среди них у 45% больных зарегистрировали гипертриглицеридемию и  у 27%  снижение концентрации ХС ЛПВП.  Через  10 лет указанные нарушения участились, они были выявлены соответственно у 65 и 40% пациентов. Вместе с тем гиперхолестеринемия,  ранее отмеченная нами в  30%  случаев,  спустя 10 лет возросла до  48%.  Исходно у больных были  выявлены различные нарушения углеводного обмена: у 4% пациентов НГН (показатель гликемии натощак > 5,61ммоль/л, но < 6,1ммоль/л), у 8% пациентов – НТГ, а у 1% пациентов СД-2.  Через 10 лет частота их увеличилась: СД-2 диагностирован в 3%, НГН – в 12%  и НТГ – в 16% случаев.

  Таким образом, распространённость МС  среди  больных ожирением, имеющих  ГСЮП в анамнезе,  возрастает  с 35% (юношество)  до 52% в зрелом возрасте.  За 10-летний период  отмечено увеличение частоты  выявляемости  всех основных компонентов синдрома, среди которых наиболее часто встречалась АГ и гипертриглицеридемия.

Механизм развития инсулинорезистентности. Роль ФНО- и лептина в развитии метаболических нарушений

Для уточнения отдельных механизмов развития ИР нами изучены  ФНО-, лептин и их ассоциации  с основными  проявлениями МС. Анализируя концентрацию  ФНО-, мы установили увеличение её  более чем вдвое у больных МС по сравнению с  контрольной группой (13,1 пг/мл [10,1; 17,1] против 5,8  пг/мл [4,7; 6,8];  р = 0,000000). Повышенное  содержание ФНО- при синдроме ИР может объясняться нарушением функциональной активности  жировой ткани,  а также рядом метаболических нарушений, вызывающих оксидативный стресс и экспрессию провоспалительных цитокинов.

  Корреляционный анализ показал наличие положительной связи между ФНО- и ОТ (r = 0,688591; р = 0,000000), а также  с ИМТ (r = 0,565209;  р = 0,000000). В науке все больше накапливается  данных о том, что в жировой ткани ФНО- синтезируется не только адипоцитами, но и макрофагами, в избытке инфильтрирующими эту ткань и имеющими повышенную активность при ожирении [D. E. Moller, 2000; C.-P. Liang, 2007]. Наличие положительной корреляции средней силы  между  уровнем ФНО- и  HOMA-IR (r = 0,652391; р = 0,000000), между  уровнем ФНО- и концентрацией ИРИ (r = 0,524066;  р = 0,000000) указывает,  прежде всего,  на  важную роль  адипоцитокина в развитии  и прогрессировании нарушения чувствительности тканей  к инсулину при МС.  Установлена прямая корреляционная связь  средней силы ФНО- и показателей липидного спектра крови, включая расчётные: концентраций ОХС (r = 0,5122216;  р = 0,000000); ТГ (r = 0,532087;  р = 0,000000); ХС ЛПНП ( r= 0,428836;  р = 0,000099); ИА по Климову (r = 0,423605;  р = 0,000124); соотношения  ТГ/ХС ЛПВП  (r = 0,460987;  р = 0,000028).  Однако мы не выявили  корреляции между ФНО- и уровнем ХС ЛПВП. 

Итак, секреция ФНО-, возрастающая при синдроме ИР, тесно связана с абдоминальной жировой тканью и сопряжена с атерогенными изменениями липидного  профиля крови, чем способствует  повышению риска  атеросклероза. Способность ФНО-  нарушать чувствительность тканей к инсулину, несомненно,  нужно  брать во внимание при оценке механизмов ИР. 

  Для больных МС была также характерна гиперлептинемия: концентрация лептина у них практически втрое превышала его значения у здоровых индивидов (38,2 нг/мл [13,5; 51,0] против  12,8 нг/мл [9,6; 15,8]; р = 0,000000).  Наши собственные  данные совпадают с результатами большинства исследователей [C. S. Mantzoros, 1999; C. D. Byrne, 2005].

  Корреляционный анализ  обнаружил наиболее сильную прямую корреляцию лептина с ИМТ (r = 0,909091; р = 0,000106) и со степенью ожирения (r = 0,783929;  р = 0,000789), что говорит о повышении концентрации  лептина в крови при увеличении массы жировой ткани. Сила корреляционной связи между лептином и  ОТ  была меньше  (r = 0,285691; р < 0,001). Данное обстоятельство является одним из  доказательств того, что продукция лептина  в подкожно-жировой клетчатке гораздо выше, чем  в висцеральном жировом депо [S. Kumar,  2005]. Выявлена зависимость концентрации лептина от базальной инсулинемии, о чем свидетельствует  его положительная статистически значимая корреляция средней силы с ИРИ натощак  (r = 0,47966;  р = 0,024457). Положительная корреляция cредней силы обнаружена  между концентрацией лептина и HOMA-IR (r = 0,49283;  р = 0,04423). 

  Таким образом, при  нарастании массы тела гиперлептинемия может быть вовлечена в  изменение чувствительности  тканей к инсулину, возможно, через периферические механизмы  действия.

Метаболизм углеводов при синдроме инсулинорезистентности

Нарушение метаболизма углеводов является наиболее ранним и постоянным  проявлением МС, однако у большинства больных оно практически не диагностируется, поскольку длительное время может протекать скрыто. Поэтому мы изучали состояние углеводного обмена под воздействием нагрузки глюкозой (двухчасовой  ОГТТ).  При допустимом уровне значимости (р < 0,05) определили различия по основным  антропометрическим параметрам (ИМТ, ОТ, ОБ) между группой больных МС  и контрольной  (табл. 6).

[table “22” not found /]

Сохранение постоянной концентрации глюкозы является важным физиологическим процессом в организме. У больных показатели гликемии как натощак, так и после ОГТТ были достоверно выше, чем у здоровых людей, однако не выходили за границы референсных физиологических значений. В группе больных МС базальная концентрация  ИРИ была достоверно выше (на 36%), чем в контрольной: 17,55 мкЕД/мл [11,35; 27,2] против 5,3 мкЕД/мл [4,5; 6,7]; р = 0,000000. Оценка секреторной активности -клеток в ходе ОГТТ  показала, что под влиянием нагрузки глюкозой у большинства больных МС наблюдалась более значительная стимуляция  секреции инсулина, чем в  группе контроля: 46,1 мкЕД/мл  [22,7; 68,0]  против 16,0 мкЕД/мл  [12,0; 38,2];  р = 0,034229. При анализе тканевой чувствительности к инсулину оказалось, что медиана, интерквартильный размах HOMA-IR у больных МС составили 3,66 [2,13; 5,05], что статистически значимо выше,  чем в  контрольной группе 1,46 [1,02; 2,40]; р = 0,042234.

Таким образом, в целом у больных МС имеет место значительная базальная и стимулированная ГИ, а также сниженная чувствительность к инсулину, оцениваемая  по HOMA-IR,  которые характерны для подавляющего большинства больных. Так, базальный и стимулированный уровень секреции ИРИ у больных МС был выше, чем в группе контроля  соответственно в 2,8 и 2,9 раза; медиана  HOMA-IR достоверно превышала аналогичный  показатель  группы контроля в 2,5 раза. Нам представляется, что ГИ, с одной стороны, необходима для преодоления резистентности тканей к инсулину, а  с другой, существенно сама является патологическим процессом, способствующим возникновению и развитию целого ряда системных  нарушений: дальнейшему ухудшению чувствительности тканей к инсулину,  атерогенезу, задержке натрия в организме, повышению активности СНС, АГ и прогрессированию ожирения и др.

  Представляют интерес результаты сравнительного анализа  основных параметров метаболизма углеводов  в зависимости от возраста больных, для чего их  разделили на 3 группы: группу 1 (1835 лет;  n = 74);  группу 2  (3650 лет; n = 44) и группу 3 (5165 лет; n = 40). Наибольший уровень глюкозы натощак наблюдался  у старшей возрастной группы больных (табл. 7).  Аналогичные изменения с возрастом характерны и для постпрандиальной гликемии.  Степень выраженности базальной инсулинемии  также  менялась в зависимости от возраста  пациентов: медиана, интерквартильный размах ИРИ натощак в младшей группе 23,0 мкЕД/мл  [13,5; 39,0],  что достоверно выше, чем у больных среднего и старшего возраста 17,35 мкЕД/мл  [11,15; 22,85] и 13,1 мкЕД/мл  [8,6; 18,8]; р1-2-3 = 0,0000 соответственно. 

[table “35” not found /]

Вместе с тем  между изучаемыми группами отсутствовали статистически достоверные различия  в содержании стимулированного ИРИ. Оценка индекса HOMA-IR выявила наличие резистентности тканей к инсулину у всех обследованных. Однако сравнительный анализ  HOMA-IR не выявил статистически значимых  различий между группами (р1-2-3 = 0,1717).

Таким образом, независимо от возрастного фактора для всех больных МС характерны базальная и стимулированная ГИ, а также сниженная  чувствительность периферических тканей к инсулину. Существенно, что у молодых пациентов (возраст 1835 лет) отмечены достоверно более высокие показатели базальной ГИ по сравнению с больными старших возрастных групп.

Анализируя зависимость  основных  параметров  метаболизма углеводов от табакокурения, мы изучали длительность и частоту курения у больных МС. Оказалось, что среди них почти половина курящих  (в т. ч. 83% мужчин; р = 0,0000). Обследованные пациенты были разделены  на группу 1  (n = 77) – курящие и группу 2  (n = 81) – некурящие. Медиана и интерквартильный размах стажа курения  составили 13 лет [8,0; 28,0], минимум/максимум – 8,0/40,0 лет.  Интенсивность курения у мужчин достоверно значимо превысила таковую у женщин. Так, медиана, интерквартильный размах  количества выкуриваемых в сутки сигарет составила у мужчин  16,5 штук [10,0; 20,0], у женщин – 8 [5,0; 10,0]; р = 0,0127.

Результаты изучения  зависимости  параметров углеводного обмена  от вредной привычки представлены в табл. 8. Между курящими и некурящими больными отсутствовали достоверные различия в концентрации  гликемии как натощак (р1-2 = 0,137965), так и постпрандиально  (р1-2 = 0,525184).  Базальная концентрация  ИРИ была статистически значимо выше у  курящих: медиана, интерквартильный размах гормона у них составили 18,3 мкЕД/мл  [9,39; 24,40],  у некурящих 15,4 мкЕД/мл [8,4; 21,0];  р1-2 = 0,024541. Отсутствовали достоверные различия  в стимулированной концентрации  ИРИ (р1-2 = 0,05860).  Изучение чувствительности  тканей к инсулину выявило  наиболее существенные сдвиги у курящих больных: медиана, интерквартильный размах HOMA-IR у курящих составили 4,56 мкЕД/л [3,00; 6,37], а у некурящих 4,17 мкЕД/мл [2,20; 5,07],  р1-2 = 0,012284.

Таблица 8 Сравнительная характеристика показателей углеводного обмена у больных МС в зависимости от табакокурения 

  Таким образом, результаты исследования, оценивающего зависимость  метаболизма углеводов от  факта курения, продемонстрировали, что для курящих больных МС характерны более  высокие  показатели ИР (базальная ГИ, HOMA-IR) по сравнению с  некурящими, что позволяет  рассматривать табакокурение как фактор, усугубляющий ИР.

  Представлялось необходимым сопоставить состояние гормонально-метаболических процессов  у наших пациентов в зависимости от типа  нарушения углеводного обмена. По  результатам проведения ОГТТ сформировали группу 1 («норма»; n = 128) из пациентов с нормогликемией  натощак и  нормальной толерантностью к глюкозе; группу  2 (n = 73)  из пациентов с  НГН и  группу 3 (n = 107)  из больных  с НТГ (табл. 9). Обследованные нами пациенты были сопоставимы по полу, вредным привычкам и антропометрическим показателям.

[table “23” not found /]

  Межгрупповой сравнительный анализ базального уровня ИРИ не выявил  статистически значимых различий: так, его медиана, интерквартильный размах у пациентов первой группы  составили  14,8  мкЕД/мл [8,3; 22,1], во  второй группе 10,7 мкЕД/мл [7,8; 20,8] и в третьей  15,3 мкЕД/мл [11,7; 17,6]; р1-2-3 = 0,3149.  Показатели ИРИ после ОГТТ выявили  значительную стимулированную ГИ у всех больных. Наибольший  уровень постпрандиального ИРИ отмечался  у больных с НТГ 80,00 мкЕД/мл  [56,00; 82,00]; межгрупповые различия статистически значимы: р2-3 = 0,044863; р3-1 = 0,007932.  В группе «норма» медиана, интерквартильный размах стимулированного ИРИ составили 40,25 мкЕД/мл  [20,30; 60,05]; в группе с НГН 28,40 мкЕД/мл  [17,20; 47,90]; эти различия  статистически не значимы (р1-2 = 0,608076).

  Межгрупповой анализ индекса HOMA-IR показал, что его медиана, интерквартильный размах в третьей группе (НТГ) составили  4,43 [3,47; 8,66], что  достоверно выше, чем аналогичный показатель  в других группах: р2-3 = 0,000247; р3-1 = 0,003468, иначе говоря,  больные с НТГ характеризуются более выраженной ИР  по сравнению с  остальными пациентами.

  Обнаруженные изменения метаболических процессов свидетельствуют о том, что чувствительность тканей к инсулину снижается с прогрессированием нарушений метаболизма глюкозы вплоть до НТГ, когда несмотря на стимулированную ГИ секреторного ответа инсулина явно  недостаточно для  обеспечения нормальной утилизации глюкозы  инсулинорезистентными тканями  и поддержания постпрандиальной нормогликемии. 

Особенности метаболизма глюкозы у больных МС с НЖБП

Учитывая частоту НЖБП у больных МС, роль инсулина в регуляции процессов глюконеогенеза и гликолиза, наличие ИР, как ключевого звена в патофизиологии МС, можно предположить, что несомненный научно-практический интерес представляет исследование  состояния метаболизма углеводов в ходе ОГТТ при МС и  НЖБП. На этом основании сформированы 2 группы больных МС, сопоставимые по  возрасту и  основным антропометрическим параметрам, а также  контрольную группу (n = 15). В группу 1 были включены пациенты  с  НЖБП  (n = 14):  медиана возраста 31,0 год [18,0,0; 36,0];  ИМТ 37,8, [30,9; 40,2]; ОТ 111,0 см  [101,0; 124,0]. Группу 2 составили  пациенты без  НЖБП (n = 17):  медиана  возраста 29,0 лет  [18,0; 34,0]; ИМТ 36,4, [31,6; 39,6]; ОТ 112,0 см [100,0; 124,0].

  Средние показатели гликемии в ходе ОГТТ у больных МС в обеих  групп достоверно не отличались от таковых в контрольной группе (р > 0,05). Но у больных МС были установлены  количественные и качественные нарушения инсулинового секреторного ответа на нагрузку глюкозой (рис.8). Во все  временные точки ОГТТ  концентрации ИРИ  в обеих группах  больных nbsp; МС достоверно превышали  аналогичные показатели группы контроля. В группе без НЖБП, как и в контрольной,  повышение уровня ИРИ наблюдалось на  30-й минуте теста (150,0 мкЕД/мл [85,0; 200,0]); с этого момента  кривая концентрации ИРИ (в отличие от контроля) фиксировалась в виде плато, включая 90-ю минуту пробы (145,0 мкЕД/мл [87,0; 200,0]).  Начиная со 120-й минуты ОГТТ,  уровень  гормона снижался, но  в конце теста базальные значения были превышены  в 1,3 раза: 64,0 мкЕД/мл  [36,0; 84,0]  против 45,0 мкЕД/мл [27,0; 48,0]; р < 0,05.  У больных с НЖБП наблюдался отсроченный во времени секреторный ответ ИРИ с достижением пика на 90-й  минуте ОГТТ 160,0 мкЕД/мл [100,0; 182,0];  в конце теста уровень ИРИ (в отличие от контроля) не вернулся к исходному  (р < 0,001) и был статистически значимо выше, чем в группе без НЖБП: соответственно 90,0 мкЕД/мл [46,0; 150,0] против 64,0 мкЕД/мл  [36,0; 84,0]; р < 0,001.

  Базальная концентрация С-пептида у больных МС обеих групп достоверно превышала показатель группы контроля (р < 0,01). Как и в контрольной группе,  у пациентов без НЖБП пик  концентрации С-пептида, превышавший исходные значения в 2,7 раза (3,33 нг/мл [2,14; 4,40] против 1,2 нг/мл [0,9; 1,8]) отмечен через полчаса ОГТТ;  в  конце теста содержание С-пептида  было достоверно  выше, чем до нагрузки глюкозой. В контрольной группе, напротив, показатель С-пептида на 180-й минуте не отличался  от исходного значения.

У пациентов с НЖБП пик концентрации  С-пептида наблюдался позже, чем у остальных обследованных на 6090-й минутах ОГТТ, достоверно превышая значения в группе без НЖБП и контрольной (р < 0,05), где они были сходными.

В конце теста у больных МС с НЖБП  уровень С-пептида достоверно  не отличался от аналогичного показателя до нагрузки глюкозой.

Для уточнения патофизиологического механизма постпрандиальной ГИ в ходе ОГТТ  мы оценили во всех сравниваемых группах  показатель молярного соотношения С-пептид/ИРИ, который, как известно, отражает состояние  метаболического клиренса инсулина в печени.

Во все временные точки теста значения индекса С-пептид/ИРИ в обеих группах больных МС были достоверно ниже,  чем в контрольной группе.

Этот факт, по-видимому, свидетельствует о том, что важной причиной постпрандиальной ГИ является снижение метаболического клиренса инсулина в печени с последующим выявлением избыточного количества гормона  в периферической крови. Такие метаболические расстройства особенно выражены у обследованных нами больных с НЖБП.

Таким образом, на протяжении всего теста у больных МС мы выявляли базальную и стимулированную ГИ; отсутствие снижения уровня ИРИ до исходного в конце ОГТТ; снижение молярного соотношения С-пептид/ИРИ. Это прежде всего говорит о том, что при синдроме ИР высокая концентрация  инсулина  в ходе ОГТТ связана не  только с усилением его секреции -клетками, но и с накоплением в кровотоке уже синтезированного инсулина вследствие замедленного клиренса гормона в печени. Наличие НЖБП, в свою очередь,  усугубляет  нарушение чувствительности печени к инсулину, провоцируя длительное сохранение ГИ.

Постпрандиальный  термогенез у больных МС.

Для оценки глюкозоиндуцированного термогенеза  и характеристики возможных механизмов его реализации обследовано 26 больных мужчин МС и  14 здоровых мужчин, репрезентативных по возрастно-половому критерию. Результаты исследования продемонстрировали, что у больных МС исходные показатели мочевой экскреции катехоламинов статистически значимо превышали  контрольные значения (табл. 10): базальная экскреция норадреналина (НА) в 3,7 раза, адреналина (А) – в  2,1 раз. Исходное соотношение А/НА в обеих группах было  достоверно ниже у больных МС (р = 0,0034).  Снижение данного расчётного показателя, наряду с выраженным повышением мочевой  экскреции норадреналина, может свидетельствовать о превалировании у больных МС симпатической  активности над адреналовой.

В ответ на  нагрузку глюкозой в группе контроля  наблюдалось достоверное повышение содержания норадреналина и адреналина в моче их экскреция практически удвоилась; в основной группе существенные сдвиги показателей обмена катехоламинов были  противоположного характера: в основной группе концентрация норадреналина в конце исследования глюкозо-индуцированнного термогенеза  снизилась на  42%, а адреналина   на  26,4%. 

Таблица 10 Содержание катехоламинов в ходе  исследования глюкозоиндуцированнного термогенеза

  Таким  образом, у больных МС по сравнению с контрольной группой  значительно снижена реакция катехоламинов, преимущественно норадреналина, увеличивающего метаболический  термогенез на пищевую нагрузку.  По нашему мнению, реализация  рассмотренных  нарушений  способствует  увеличению жировых депо, прогрессированию ожирения на фоне  выраженной в той или иной степени резистентности тканей к инсулину.

  Метаболизм жиров при синдроме инсулинорезистентности

Анализируя показатели липидного спектра крови  у больных МС с различными типами нарушения метаболизма глюкозы, мы установили существенные сдвиги антиатерогенных и атерогенных фракций в пользу последних  (табл. 11). Между группами обследованных больных отсутствовала достоверная разница  по уровню  общего ХС  и  ХС ЛПВП. У пациентов с НТГ содержание ТГ было выше, чем  в группе «норма» и  у пациентов с НГН соответственно на 17,1 и 14%. А между группами 1 и 2 не отмечено статистически значимых различий в концентрации ТГ  (р2-3 = 0,256378). Уровень ХС ЛПНП в первой группе оказался достоверно ниже изучаемого параметра в двух других группах – медиана, интерквартильный размах 3,2 ммоль/л [2,4; 4,0]; р1-2 = 0,000080, р3-1 = 0,047386. Между группами с НГН (3,82 ммоль/л [3,59; 4,80]) и с НТГ (3,6 ммоль/л [2,9; 4,2]) различия статистически незначимы (р2-3 = 0,115351).

Межгрупповой сравнительный анализ  расчётных показателей липидного профиля выявил достоверные различия: максимальная величина ИА наблюдалась у пациентов с НТГ медиана, интерквартильный размах  показателя 3,3 [2,8; 4,4]; р1-3 = 0,00478; р2-3 = 0,00045. Отсутствовали статистически значимые различия  индекса ИА между группами 1 и 2 (р1-2 = 0,063840).  Достоверно более высокая величина  соотношения ТГ/ЛПВП также отмечалась в группе с  НТГ 1,75 [1,05; 2,76]; р1-3 = 0,00034; р2-3 = 0,00038. А в группах  «норма»  и с НГН различия  оказались статистически незначимы (р1-2 = 0,0734). Максимальные значения соотношения ЛПНП/ЛПВП  тоже зафиксированы при наличии  НТГ: р2-3 = 0,004267;  р1-3 = 0,003536.

[table “24” not found /]

Поскольку целесообразность определения СРБ для стратификации риска ССЗ не вызывает сомнений [D. M. Capuzzi, 2007], мы изучили концентрации СРБ у больных МС с разными типами нарушения углеводного обмена, как обычно, сформировав группы  по результатам ОГТТ:  группа 1 «норма» (n = 61); группа 2 с НГН (n = 20) и группа 3 с НТГ (n = 21).  В группе «норма» уровень СРБ составил 0,4 мг/дл [0,3; 0,6], в  группах с НГН и НТГ соответственно 1,19 мг/дл [0,6; 1,7]  и 1,27 мг/дл [0,72; 1,60]. При межгрупповом сравнении обращает на себя внимание тот факт, что концентрации СРБ  была достоверно выше у пациентов с НТГ (р1-3 = 0,00233; р2-3 = 0, 00524).

Следующим шагом исследования было изучение концентрации СРБ у больных МС в зависимости от их возраста, для чего обследованных пациентов разделили на группу 1 (1835 лет; n = 45), группу 2  (3650 лет; n = 24), группу 3 (5165 лет; n = 35); в контрольную группу включили 35 человек. У молодых больных анализируемый  показатель составил 0,64 мг/дл [0,3; 1,5]; р1-2 = 0,504036; р1-3 = 0,540081. В старших по возрасту группах зарегистрировано статистически незначимое  различие уровня СРБ:  соответственно 0,8 мг/дл [0,4; 1,6], 1,1 мг/дл [0,6; 1,8]; (р2-3 = 0,105156). Из приведённых данных следует, что  больным МС  независимо от возраста  свойственна повышенная концентрация СРБ, а это говорит о высоком сердечно-сосудистом риске даже у молодых. Результаты корреляционного анализа  также не выявили достоверной связи между возрастом больных МС и концентрацией СРБ (r = 0,254323;  р = 0,060968).

  Итак, больные МС характеризуются неблагоприятным профилем сердечно-сосудистого риска, о чем свидетельствуют атерогенные сдвиги в липидном профиле и повышение концентрации важнейшего маркёра этого риска – СРБ, которые существенно прогрессируют  у больных с НТГ.

Особенности метаболизма жиров в постпрандиальный период

Для более глубокого понимания  состояния липидотранспортной системы, её функциональной активности, а  также регуляторных механизмов, контролирующих метаболизм жиров, нами изучены метаболические процессы  в условиях атерогенной нагрузки  жиром у  мужчин с МС без ССЗ (n = 20;  медиана возраста 22 года  [17; 27]) и у  здоровых мужчин (n = 20; медиана возраста 21 год [17; 26]).  В контрольной группе антиатерогенные сдвиги метаболических процессов свидетельствовали  о высокой адаптационной способности к  жировой нагрузке как липидотранспортной системы, так и механизмов, её регулирующих (рис. 11). Через  3 часа теста  уровень ТГ достоверно возрастал более чем вдвое  по сравнению с исходным (р < 0,01), а через  9 часов  выявлено  его резкое падение – ниже исходного на 24,8% (р < 0,05), т. е. наступала гипотриглицеридемическая фаза метаболизма жира. Одновременно  достоверно снижалась  концентрация общего ХС, а в  конце теста  она вновь не отличалась от исходной.

Напротив, содержание ХС ЛПВП и величина ИА статистически значимо не  изменялись на протяжении всего исследования. Под влиянием жировой нагрузки к  3-му  часу  уровень  апо А1 достоверно  возрос  на 9,2%,  апо-В на 15,8%, величина  соотношения  апо В/А1 на 8,1% по сравнению с исходными. Повышенные концентрации апо А1  сохранялись до конца пробы, в противоположность чему величины апо-В и сооотношения  апо В/А1  с 3-го к 9-му часу статистически значимо снижались и в конце теста не отличались от исходных значений.  У больных МС все рассмотренные изменения, индуцированные жировой нагрузкой, имели четкую атерогенную направленность (рис. 12). Наиболее показательна  динамика концентрации ТГ, характеризующаяся  отсутствием  гипотриглицеридемической  фазы  метаболизма  жиров к третьему часу пробы выявлено повышение на 76,4% уровня ТГ по сравнению с первоначальным и его снижение к концу теста до значений достоверно не отличающихся от исходных. Есть еще одно важное проявление атерогенной  реакции на нагрузку жиром у больных МС, статистически значимо снижение  концентрации ХС ЛПВП  на 3-м часе теста, свидетельствующее о выраженных сдвигах в системе обратного транспорта ХС.

  Добавим, что, в отличие от контроля,  наблюдалось и недостаточное снижение уровня  общего ХС к 3-му  часу с последующим его повышением к концу исследования. Атерогенные изменения спектра липидов у больных МС также характеризовались отсутствием повышения  уровня апо А1; сохранением повышенных  показателей концентрации  апо В и сооотношения апо В/А1 через 9 часов после приема жира, что является подтверждением роста секреции  ЛПОНП [Z. T. Bloomgarden, 2004]; увеличением ИА к концу пробы. 

Метаболизм жиров, особенно в постпрандиальный период, во многом регулируется инсулином. В группе контроля в ответ на воздействие жира наблюдалось характерное изменение уровня ИРИ с повышением на 3-м часе теста (с 5,1±0,5 до 9,04±1,1 мкЕД/мл) и последующим снижением до исходных значений в конце теста (4,4±0,6 мкЕД/мл). У больных МС на 3-м часе пробы, как и в группе контроля,  отмечено  резкое увеличение концентрации ИРИ практически втрое выше контрольных значений (26,5±3,6 мкЕД/мл против 9,04±1,1 мкЕД/мл). Кроме того, к концу теста сохранялась ГИ, т. к. уровень гормона у них не снизился до нормальных величин, как в контрольной группе (20,3±1,9 мкЕД/мл, р < 0,05 в сравнении с исходным).

Таким образом, результаты пробы с жировой нагрузкой свидетельствуют о несостоятельности постпрандиальных регуляторных механизмов у больных МС, нефизиологическая продолжительная ГИ сопряжена у них с усилением атерогенного потенциала липидотранспортной системы.

Вазодилятирующая и вазоконстрикторная функции эндотелия у  больных метаболическим синдромом

Для характеристики вазодилятирующей функции эндотелия мы оценивали метаболиты  NO, которые являются стабильными молекулами и отражают  как процессы инактивации  оксида азота по данному метаболическому пути, так и его общую активность в организме. Вазоконстрикторную функцию эндотелия определяли по содержанию ЭТ-1. Параметры эндотелиальной функции  нами  изучены у 104 больных МС и 35 лиц группы контроля до стандартного ОГТТ и через 2 часа  после теста.

  Заметим, кстати, что исследователи, изучавшие  роль NO при синдроме ИР, получали  противоречивые  результаты: одни исследователи  выявили  снижение секреции  NO, другие, наоборот – ее повышение [J. W. Choi, 2001; P. Dallaire 2004; S. A. Ritchie, 2004].  Нам удалось получить доказательства того, что у больных МС секреция NO повышена: базальная концентрация его метаболитов была статистически значимо выше, чем в группе контроля (49,35 мкмоль/л [35,13; 62,85] против 37,10 мкмоль/л [29,40; 48,30]; р=0,0000). Анализируя  базальный  уровень ЭТ-1,  так же установили  достоверное  его повышение у больных МС по сравнению с группой контроля (0,586 фмоль/л, [0,486; 0,673] против 0,478 фмоль/л [0,447; 0,528]; р=0,007201), что согласуется с аналогичными данными немногочисленных работ, где рассматривалась эндотелиальная функция, в основном  у больных СД-2 [A.-Y. Chong, 2003; A. Lteif, 2007].

Таким образом, при оценке функции эндотелия  в  базальном состоянии нами установлено повышение концентраций метаболитов NO и ЭТ-1, что свидетельствует о развитии повреждения эндотелия и его последующей дисфункции при синдроме ИР.

  Исключая возможное влияние возрастного и полового факторов на эндотелиальную функцию при МС, мы провели оценку её параметров  в зависимости от обоих факторов.  Сравнивая результаты, полученные в трёх группах больных разного возраста (табл. 12), можно констатировать, что статистически значимых различий в показателях NO и  ЭТ-1 в зависимости от возраста  не выявлено (р1-2-3= 0,19030, р1-2-3 = 0,09770 соответственно). Трактуя результаты, мы полагаем, что эндотелиальная функция уже нарушена у молодых людей с признаками МС, хотя диагностирован данный синдром может быть значительно позже. Следует оговориться, что мы не можем экстраполировать полученные результаты на больных МС старше 65 лет, поскольку не выходили за эту возрастную границу.

[table “25” not found /]

  В процессе статистической обработки данных также установлено, что концентрации  метаболитов NO и  ЭТ-1 статистически значимо не различались у мужчин и женщин: соответственно рм/ж = 0,960258; рм/ж =  0,581202.

Для анализа влияния вредных привычек, в частности, табакокурения  на основные параметры  вазорегулирующей функции эндотелия, все обследованные пациенты с МС были разделены на группу курящих (n = 72)  и группу некурящих (n = 75). Определение метаболитов NO натощак не дало статистически значимых различий (р = 0,70890): у  курящих  их  концентрация составила 43,80 мкмоль/л [31,97; 65,95]; у некурящих пациентов – 46,36 мкмоль/л [32,07; 58,24]. Сравнительный анализ базальной концентрации ЭТ-1 показал тенденцию к  его повышению у курящих, однако различия между группами были статистически незначимы (р = 0,305621): 0,594 фмоль/л [0,486; 0,698] против 0,549 фмоль/л [0,486; 0,671] у некурящих пациентов. 

Обобщая результаты данного фрагмента работы, следует отметить, что мы не обнаружили достоверного влияния возраста и пола  на функцию эндотелия у пациентов с МС, наблюдалась лишь тенденция увеличения концентрации ЭТ-1 у курящих, в связи с чем  в процессе дальнейшего исследования провели оценку функционального состояния эндотелия, игнорируя половые, возрастные различия  пациентов и  их привычку к табакокурению.

Таблица 13 Динамика метаболитов NO и ЭТ-1 у больных  МС при нагрузке  глюкозой

  Повышение концентрации метаболитов  NO натощак, по-видимому,  носит компенсаторный характер, направленный на вазодилятацию и свидетельствует как  об  увеличении  продукции NO, так и ускорении его метаболического клиренса, что  может  быть  вызвано воздействием различных патологических факторов, в том числе и в ответ на повышение уровня вазоконстриктора ЭТ-1. По-видимому, избыточная  базальная продукция NO у больных МС осуществляется не только эндотелиоцитами, но и другими типами клеток (в т. ч. адипоцитами) под влиянием высокой активности индуцибельной синтазы NО. Это тем более вероятно, поскольку мы  установили  присутствие положительной корреляции средней силы метаболитов NO с ОТ (r = 0,380568; р = 0,00090), и с ИМТ  (r = 0,383284;  р = 0,03504). Такая связь свидетельствует о том, что увеличение общей массы тела и ОТ, являющейся маркером висцерального ожирения, сопровождается повышением секреции NO, источником которой, по-видимому,  служат адипоциты различной  локализации. Стимулирующее воздействие  на индуцибельную синтазу NО могут оказывать ФНО-, интерлейкин-1 и другие цитокины, содержание которых повышено при синдроме ИР [A.-Y. Chong, 2003; P. Dallaire, 2004].

Роль нарушения углеводного обмена в развитии дисфункции эндотелия при метаболическом синдроме

Целый ряд метаболических и гемодинамических факторов, характеризующих ИР, может влиять на функциональное состояние эндотелия при МС. В данном разделе работы дана попытка ответить на вопрос, как меняется функция эндотелия у больных МС  в зависимости от типа нарушения углеводного обмена. Группы были сформированы по результатам ОГТТ: группа 1 (n = 61) «норма»; группа 2 (n = 23) – пациенты с НГН и  группа 3 (n = 20) – с НТГ.  Наглядная картина изменений в  концентрации метаболитов NO у больных МС в ходе ОГТТ  представлена в табл. 14.

[table “34” not found /]

  Под влиянием нагрузки глюкозой во всех группах  наблюдалось статистически значимое снижение концентраций метаболитов NO в сравнении с исходными показателями: в группе «норма» в 1,17 раз, в группе с НГН – в 1,19  и наиболее выраженное в группе с НТГ – в 1,5 раза; т. е. компенсаторные возможности системы, регулирующей секрецию  NO,  направленную на  вазодилятацию, ограничены и постепенно истощаются, особенно при  НТГ. Сопоставив полученные данные по группам больных МС, мы выявили, что медианы значений концентрации метаболитов NO после ОГТТ не имели статистически значимых различий (р1-2-3 = 0,8911). Сравнительный анализ концентрация ЭТ-1 в  тех же группах  «норма»,  с  НГН, с НТГ показал, что  в группе с НТГ  наблюдался  наибольший подъём уровня ЭТ-1 после нагрузки глюкозой:  р3-1= 0,007556;  р3-2 = 0,002041 (табл. 15). 

  Обобщая данный раздел, следует подчеркнуть, что в условиях гипергликемии, вызванной нагрузкой глюкозой, при  МС независимо от типа нарушения углеводного обмена нарастает дисфункция эндотелия, о чем свидетельствует достоверное снижение концентраций метаболитов NO и повышение концентрации ЭТ-1 плазмы по сравнению с показателями до теста. Вазоконстрикторная функция эндотелия, как и вазодилятирующая,  в большей мере  даёт сбой  при НТГ, что подтверждается наибольшими концентрациями  ЭТ-1 через 2 часа  после ОГТТ, обнаруженными нами  именно  среди  больных МС с этим типом нарушения углеводного обмена.

Таблица 15 Динамика концентрации  ЭТ-1 при  нагрузке глюкозой у больных МС с различными нарушениями углеводного обмена

Для выявления причинно-следственной связи между метаболитами NO, ЭТ-1 и гормонально-метаболическими показателями был проведен многофакторный корреляционный анализ. Прямая корреляционная зависимость средней силы обнаружена между базальным содержанием ЭТ-1 и следующими клиническими показателями: САД (r = 0,255459; р = 0,028041); ДАД (r = 0,315078; р = 0,006252).

Установлена отрицательная зависимость средней силы между  постнагрузочными уровнями метаболитов NO и ИРИ (r = 0,308714;  р = 0,000110) (рис. 13), что указывает на снижение выработки NO под влиянием ГИ, а это в свою очередь  свидетельствует о том, что при синдроме ИР в постпрандиальный период нарушается физиологическая способность инсулина расширять сосуды. Статистически значимой у больных МС оказалась положительная корреляция средней силы между концентрациями метаболитов NO и ФНО- (r = 0,327133; р = 0,036975) (рис. 14), а также между метаболитов NO и СРБ  (r= 0,431266; р = 0,001012), т. е.  системное воспаление сопряжено с активацией  вазодилятирующей функции эндотелия.

  Выявлена  статистически значимая корреляция концентрации ЭТ-1 с основными параметрами липидного спектра крови: с общим ХС (r = 0,337166; р = 0,003308);  с ТГ (r = 0,330897; р = 0,003982); с ХС ЛПНП (r = 0,275940;  р = 0,017326). Установлена  также положительная корреляционная связь средней силы между содержанием ЭТ-1 и расчётным индексом липидного профиля крови ТГ/ЛПВП (r = 0,257591; р = 0,026712). Зависимостью концентрации ЭТ-1 от основных показателей метаболизма углеводов: глюкозы натощак (r = 0,434518;  р = 0,000110) (рис. 15); базального ИРИ (r = 0,302765;  р = 0,009225); индекса HOMA-IR (r = 0,298038; р = 0,010438) подтверждена  роль ИР в нарушении вазоконстрикторной функции эндотелия. Существенно, что у больных МС  уровень  ЭТ-1 после нагрузки глюкозой зависел от степени  гипергликемии (r = 0,598755; р = 0,000001) (рис. 16).

Установлена статистически значимая положительная корреляция средней силы между постнагрузочными концентрациями ЭТ-1 и ИРИ (r = 0,516944; р = 0,004086), т. е. чем больше  уровень стимулированного инсулина, тем выше концентрация  ЭТ-1 после нагрузки глюкозой. Прослеживалась прямая статистически значимая связь средней силы как между базальным содержанием ЭТ-1 и ФНО- (r = 0,380284; р = 0,014181), так и между их постнагрузочными концентрациями (r = 0,476457; р = 0,003810), что свидетельствует о роли ФНО- как потенциального фактора,  активизирующего вазоконстрикторную функции эндотелия.

Подводя итоги вышесказанному, можно констатировать, что резистентность к инсулину  играет ведущую роль в нарушении вазорегулирующей функции эндотелия, являющегося частым компонентом МС и занимающего важное место в патогенезе синдрома. Полученные  в ходе ОГТТ результаты в первую очередь отражают тесную связь метаболизма углеводов и функциональной активности эндотелия, подчёркивая негативное влияние постпрандиальной гипергликемии и ГИ  на вазорегулирующую функцию эндотелия.

Влияние коррекции массы тела  на метаболизм при синдроме инсулинорезистентности

При наличии ИР и, как следствие, ГИ – сильного антилиполитического фактора, снижение массы тела представляет большие трудности для данной категории больных. Совершенно очевидно, что далеко не все пациенты с МС способны кардинально изменить образ жизни, поэтому большинству из них наряду с немедикаментозными методами лечения необходима фармакотерапия разными препаратами – как периферического, так и центрального действия.

У 40 больных МС в возрасте от 18 до 40 лет (35 лет [28; 38]) изучали влияние орлистата, препарата локального действия, на массу тела, ИР и гормонально-метаболические нарушения. Исходно избыточная масса тела наблюдалась у 33% участников исследования,  ожирение первой степени – у 44%, второй – у 20%  и ожирение третьей степени – у  3% больных.  Спустя  24 недели терапии орлистатом отмечены  благоприятные изменения основных антропометрических параметров (табл. 16): масса  тела снизилась на 9,2%, ИМТ на 8,0%  и  ОТ – на 8,6%.

Таблица 16 Динамика антропометрических показателей и АД на фоне лечения орлистатом у больных МС