Существуют две во многом независимые гипоталамо-гипофизарные системы, включающие нейроны супраоптических и паравентрикулярных ядер, аксоны которых проходят через ножку гипофиза в заднюю его долю. Гормоны (вазопрессин и окситоцин), образующиеся в разных ганглионарных клетках, мигрируют по аксонам в составе белков-предшественников, куда входят и нейрофизины. В нервных окончаниях нейрогипофиза они хранятся в секреторных гранулах, откуда путем экзоцитоза гормоны со своими нейрофизинами выделяются в кровяное русло. Вазопрессин, или антидиуретический гормон (АВП, или АДГ), контролирует в основном сохранение воды в организме, и его секреция сопряжена с активностью центра жажды, который регулирует потребление жидкости. Окситоцин стимулирует сокращения мускулатуры матки и секрецию молока.

Секреция и действие вазопрессина

Аргинин-вазопрессин (АВП) представляет собой нонапептид, состоящий из 6 аминокислот, замкнутых в кольцо, к которому в виде боковой цепи поединены еще 3 аминокислоты.

Механизм действия

Действуя на свои V₂-рецепторы в дистальных отделах почечных канальцев, АВП препятствует экскреции воды и способствует концентрации мочи путем повышения гидроосмотического тока воды из просвета канальцев через клетки собирательных трубочек в интерстициальное пространство мозгового слоя почек. Именно благодаря этому поддерживается постоянство осмоляльности и объема жидких сред организма. В высоких концентрациях АВП действует на V₁-рецепторы, вызывая сужение сосудов, что может иметь место при резкой гипотензии или при инфузии вазопрессина в лечебных целях при кровотечении из варикозно-расширенных вен пищевода.

АВП, секретируемой аксонами, оканчивающимися в головном мозге, может принимать участие в процессах обучения и памяти, а секретируемый волокнами срединного возвышения — влиять на секрецию кортикотропина.

Нормальные уровни гормона

Концентрацию АВП в плазме и моче можно определить радиоиммунологическим методом. Результаты выражают либо в единицах действия, исходя из прессорной активности препарата у крыс, либо в весовых количествах очищенного вазопрессина. Биологическая активность аргинин-вазопрессина составляет примерно 400 ЕД/мг (1 мкЕД=2,5 пг). Гипофиз человека в условиях обычного потребления жидкости содержит около 8 ЕД АВП. В тех же условиях концентрация АВП в плазме периферической крови человека колеблется от 1 до 3 мкЕД/мл. Уровень АВП в крови зависит от времени суток, достигая максимального поздно ночью и рано утром и опускаясь до минимального после полудня. В условиях нормальной гидратации у здорового человека гипофиз за сутки выделяет 400—550 мЕД АВП, а с мочой экскретируется 10—35 мЕД. При 24—28-часовой дегидратации количество секретируемого гормона возрастает в 3—5 раз, что сопровождается повышением его уровня в плазме крови и моче.

Метаболизм

АВП инактивируется в печени и почках преимущественно путем отщепления концевого глицинамида с образованием биологически неактивного вещества. Примерно 7—10% секретируемого АВП выводится с мочой в виде активного гормона.

Осморегуляция

В нормальных условиях секрецию АВП регулируют главным образом осморецепторы, расположенные в гипоталамусе. Изменения концентрации растворенных в плазме веществ, не проникающих через клеточную мембрану, сопровождаются изменением объема осморецепторных клеток, что в свою очередь меняет электрическую активность нейронов, контролирующих секрецию АВП. Осмотические сдвиги, стимулирующие секрецию АВП, увеличивают и его образование. Сервомеханизм между секрецией АВП и эффективной осмоляльностью плазмы в норме поддерживает последнюю в очень узких пределах. Средняя осмоляльность плазмы у здорового человека после водной нагрузки в количестве 20 мл/кг массы тела составляет 281,7 мосм/кг, а осмоляльность, запускающая секрецию АВП после введения гипертонического солевого раствора на фоне водной нагрузки,— 287,3 мосм/кг. Таким образом, при переходе от полного диуреза до начала антидиуреза под действием гипертонического раствора соли осмоляльность плазмы меняется всего на 5,6 мосм/кг, или на 2%.

Инфузия гипертонического солевого раствора с постоянной скоростью человеку в условиях водной нагрузки приводит к линейному возрастанию осмоляльности плазмы во времени. Однако через какой-то срок, продолжительность которого зависит от скорости инфузии и концентрации солевого раствора, происходит крутое и прогрессирующее падение клиренса свободной воды без сколько-нибудь заметного изменения экскреции растворенных веществ или креатинина. Мы определили осмотический порог для секреции АВП в единицах осмоляльности плазмы к началу антидиуреза в таких условиях. У 73 здоровых испытуемых антидиурез начинался при средней осмоляльности 287 мосм/кг.

Регуляция объемом жидкости

Уменьшение объема плазмы, воспринимаясь рецепторами растяжения в левом предсердии и, вероятно, в легочных венах, стимулирует секрецию АВП путем ослабления топической ингибиторной импульсации из левого предсердия в гипоталамус. Нервные импульсы проходят по блуждающим нервам в ретикулярную формацию среднего и промежуточного мозга и достигают супраоптических и паравентрикулярных ядер, где интегрируются с другими стимулами, влияющими на секрецию АВП. Этот механизм может активироваться положительным давлением в грудной клетке при дыхании, ортостатическим положением тела и расширением сосудов поддействием высокой окружающей температуры и направлен на восстановление объема плазмы. Иногда он даже преодолевает осмотическое ингибирование секреции АВП. После уменьшения объема плазмы концентрация АВП может в 10 раз превышать тот его уровень, который обусловливается гипертоничностью плазмы. Увеличение объема плазмы ингибирует секрецию АВП за счет противоположных механизмов, вызывающих диурез и коррекцию гиперволемии. Отрицательное давление в грудной клетке при дыхании, горизонтальное положение тела, отсутствие силы тяжести (что имеет место при космических полетах), погружение в воду и воздействие холода — все это может активировать данный механизм.

Барорецепторная регуляция

Активация каротидных и аортальных барорецепторов в ответ на гипотензию вызывает секрецию АВП. Гипотензия, обусловленная кровопотерей, является наиболее сильным стимулом и иногда сопровождается повышением уровня АВП в плазме до 1000 мкЕД/мл. Такая концентрация АВП может вызывать резкое сужение сосудов, что, по всей вероятности, участвует в нормализации артериального давления.

Нервная регуляция. Стимулирующее и ингибиторное влияние на гипоталамус и, следовательно, на секрецию АВП может опосредоваться нейротрансмиттерами и пептидными нейромодуляторами, такими как ангиотензин II, дофамин и эндорфины. Последним звеном, связывающим нервные пути с нейронами супраоптического ядра, осуществляющими секрецию АВП, является, по-видимому, ацетилхолин. Холинергические и b-адренергические стимулы приводят к секреции АВП, тогда как атропин и a-адренергическая стимуляция тормозят эту секрецию, действуя, очевидно, на уровне гипоталамуса. Эмоциональный стресс, рвота и боль могут преодолевать диурез. Последний может быть вызван гипнотическим внушением, условнорефлекторно и вдыханием углекислоты.

Старение

Процесс старения сопровождается ростом секреции АВП в ответ на повышение осмоляльности плазмы и прогрессирующим увеличением его концентрации в плазме. Эти физиологические сдвиги, по-видимому, обусловливают у лиц пожилого возраста большую задержку воды в организме и гипонатриемию, несмотря на одновременное снижение максимальной концентрирующей способности почек в ответ на АВП. Эти процессы отмечаются у лиц старше 60 лет и с возрастом прогрессируют.

Фармакологические влияния 

К фармакологическим средствам, стимулирующим секрецию АВП, относятся никотин, морфин, винктин, винбластин, циклофосфамид, клофибрат, хлорпропамид и некоторые трициклические противосудорожные вещества и антидепрессанты. Этанол обладает диуретическими свойствами и ингибирует функцию нейрогипофиза. Секрецию АВП ингибируют и некоторые антагонисты наркотиков. В условиях эксперимента хлорпромазин резерпин и фенитоин уменьшают выход АВП из гипофиза и увеличивают его экскрецию с мочой, что приводит к потере жидкости. У человека фенитоин и хлорпромазин также могут ингибировать секрецию АВП и стимулировать диурез.

Реакция АВП на обезвоживание и водную нагрузку

В условиях лишения организма воды возникают как осмотический, так и объемный стимулы к секреции вазопрессина, поскольку при этом увеличивается осмоляльность плазмы и уменьшается ее объем. Максимальная величина осмоляльности мочи при сухоядении варьирует в зависимости от осмоляльности мозгового слоя почек и других внутрипочечных факторов. У здоровых лиц лишение воды в течение 18—24 ч редко приводит к повышению осмоляльности плазмы более 292 мосмоль/кг. Возникающая при этом стимуляция секреции АВП увеличивает его концентрацию в плазме до 6— 10 мкЕД/мл.

Прием жидкости снижает осмоляльность плазмы и увеличивает объем крови, тормозя секрецию АВП через осморецепторный и предсердный волюморецепторный механизмы. Пероральная водная нагрузка в количестве 20 мл/кг приводит у здорового взрослого человека к падению осмоляльности плазмы в среднем до 281,7 мосмоль/кг и в пределах 1—1,5 ч вызывает максимальный диурез, при котором клиренс свободной воды возрастает примерно до 12 мл/мин, а осмоляльность мочи снижается до 40—60 мосмоль/кг. Запаздывание максимального диуреза объясняется тем, что для всасывания воды в кишечнике, разрушения ранее выделившегося вазопрессина и высвобождения почек из-под его действия необходимо время.

Взаимодействие осмотических и объемных стимулов

Как в условиях лишения воды, так и при водной нагрузке объемное и осмотическое влияние на секрецию АВП действуют параллельно. В других ситуациях эти факторы могут конкурировать друг с другом, и небольшие сдвиги в объеме плазмы модифицируют гипертонический стимул к секреции АВП. Обычно осмотические факторы играют основную роль в удержании осмоляльности плазмы в узких границах. Большие изменения в объеме крови (например, при кровотечении) могут демпфировать и даже преодолевать осмотические влияния. Точно так же и гипотензия, активируя барорецепторы, оказывает мощное стимулирующее действие на секрецию АВП, преодолевая, таким образом, одновременные ингибирующие влияния.

Связь между секрецией АВП и потреблением воды, обусловленным жаждой

В нормальных условиях между секрецией АВП и жаждой существует тесная связь, причем и та, и другая регулируются небольшими подъемами и снижениями осмоляльности плазмы. Чувство жажды возникает обычно при возрастании осмоляльности плазмы выше 292 мосмоль/кг. В эксперименте жажда и секреция АВП увеличиваются под влиянием ангиотензина II. При нарушении секреции АВП потеря воды обусловливает гипернатриемию, которая усиливает жажду и потребление жидкости в степени, достаточной для восстановления и сохранения осмоляльности плазмы. С другой стороны, утрата чувства жажды (адипсия) сопровождается некорригируемыми потерями жидкости и гипернатриемией, несмотря на возрастание секреции АВП и экскрецию максимально концентрированной мочи.

Влияние глюкокортикоидов

Гормоны коры надпочечников и задней доли гипофиза оказывают противоположное влияние на экскрецию воды. Кортизол повышает осмотический порог секреции АВП, вызываемой инфузией гипертонического солевого раствора здоровым людям в условиях водной нагрузки. Глюкокортикоиды защищают организм от водной интоксикации и нормализуют нарушенную при недостаточности надпочечников реакцию на водную нагрузку.

Хотя снижение способности разводить мочу у больных с недостаточностью надпочечников отчасти может быть следствием повышенного уровня АВП в крови, глюкокортикоиды оказывают и прямое действие на почечные канальцы, снижая их проницаемость для воды и увеличивая экскрецию бессолевой воды даже в отсутствие АВП.

Клеточные механизмы активности АВП

1) АВП связывается со специфическими рецепторами V₂ на контралюминальной поверхности канальцев;

2) гормонрецепторный комплекс «сопрягается» с аденилатциклазой через белок, регулируемый гуаниннуклеотидом, и активирует ее, причем это происходит на той же контралюминальной поверхности;

3) возрастает продукция циклического АМФ;

4) циклический АМФ перемещается к люминальной мембране клетки, где активирует связанную с этой мембраной протеинкиназу;

5) активированная протеинкиназа обусловливает фосфорилирование мембранных белков и

6) увеличивается проницаемость люминальной мембраны по отношению к воде. Образовавшийся под действием АВП циклический АМФ может инактивироваться фосфодиэстеразой, превращающей его в 5-АМФ. АВП стимулирует также продукцию простагландина Е₂ который в свою очередь действует в качестве ингибитора системы активации аденилатциклазы по механизму обратной связи.

Перемещение воды через каналец зависит от целостности системы микротрубочек в эпителиальных клетках. Перечисленные выше биохимические процессы приводят к пассивному току воды по осмотическому градиенту через стенку собирательного канальца. Физиологическое действие АВП сопровождается анатомическими изменениями, к которым относятся набухание клеток, их вакуолизация, увеличение интерстициального пространства в мозговом веществе почек и расширение межклеточных пространств в собирательных протоках. Последнее указывает на то, что реабсорбция жидкости при вызванном АВП антидиурезе осуществляется отчасти и через межклеточные каналы.

На действие АВП могут влиять различные катионы и фармакологические средства. Кальций и литий уменьшают реакцию аденилатциклазы на вазопрессин. Литий препятствует также осуществлению последующих биологических процессов. Аналогично и влияние недостаточности калия. Демеклоциклин ограничивает степень вазопрессиновой стимуляции аденилатциклазы и ингибирует также цАМФ-зависимую протеинкиназу. В отличие от этого хлорпропамид усиливает вазопрессиновую активацию аденилатциклазы.

Недостаточность вазопрессина: несахарный диабет

При несахарном диабете центрального генеза способность почек сохранять воду в организме нарушается вследствие недостаточной секреции АВП в ответ на нормальные физиологические стимулы.

Патофизиология

Недостаточная секреция вазопрессина в ответ на соответствующие стимулы может быть результатом повреждения нескольких функциональных звеньев физиологической цепи процессов, регулирующих выброс гормона в кровоток. С концептуальных позиций можно выделить четыре типа центрального несахарного диабета. Больные с патологией первого типа обнаруживают крайне незначительное повышение осмоляльности мочи при увеличении осмоляльности плазмы (кривая на 323-2) и отсутствие признаков секреции АВП при введении гипертонического солевого раствора. Такие больные практически лишены мобилизуемого АВП. При втором типе заболевания в условиях дегидратации наблюдается резкое возрастание осмоляльности мочи (кривая 2 на 323-2), но при введении солевого раствора отсутствует осмотический порог. У таких больных нарушен осморецепторный механизм, но сохранена способность секретировать АВП в ответ на гиповолемию или тяжелую дегидратацию. У больных третьего типа при увеличении осмоляльности плазмы происходит некоторое повышение осмоляльности мочи (кривая 3 на 323-2), но осмотический порог секреции АВП повышен. У таких больных механизм секреции заторможен, а осморецептор имеет, так сказать, более высокую точку настройки. При заболевании четвертого типа кривая зависимости между осмоляльностью мочи и плазмы сдвинута вправо (кривая 4 на 323-2). Секреция АВП у таких больных начинается при той же осмоляльности плазмы, что и в норме, но в количественном отношении оказывается ниже нормальной.

У больных с несахарным диабетом второго — четвертого типов в ответ на тошноту, никотин, метахолин, хлорпропамид или клофибрат может возникать выраженный антидиурез, что указывает на достаточность синтеза и запасов АВП для реализации способности адекватного концентрирования мочи при наличии соответствующего стимула к секреции гормона. В редких случаях у больных со вторым — четвертым типами патологии может иметь место бессимптомная гипернатриемия, сопровождающаяся лишь незначительными признаками несахарного диабета.

Этиология

Причины несахарного диабета у 100 больных, удовлетворяющих критериям, описанным в разделе «Диагностические тесты» ( ниже), с давностью заболевания не менее 6 мес перечислены в табл.323-1. Несахарный диабет часто начинается в детстве или раннем зрелом возрасте (медиана возраста начала — 21 год). Мужчины болеют чаще, чем женщины. К основным причинам несахарного диабета относятся следующие.1. Неопластические или инфильтративные повреждения гипоталамуса или гипофиза, включая хромофобные аденомы, краниофарингиомы, герминомы, пинеаломы, метастазы опухолей, лейкоз, гистиоцитоз Х и саркоидоз. Эти причины обусловили несахарный диабет у 32 больных (группы 1, 3, 7 и 9 в табл.323-1). Примерно у 60% этих больных имелись признаки частичной или полной утраты функций передней доли гипофиза.2. Хирургические или лучевые вмешательства на гипоталамусе или гипофизе или применение разрушающей лучевой терапии. Эти причины вызвали несахарный диабет у 20 больных, причем почти всегда он сопровождался недостаточностью функций передней доли гипофиза (гипопитуитаризм). Несахарный диабет, явившийся следствием хирургических вмешательств, развивается обычно через 1—6 дней после операции и часто исчезает через несколько дней; спустя еще 1—5 дней он либо продолжает отсутствовать, либо возобновляется и становится хроническим. Удаление задней долги гипофиза вызывает постоянный несахарный диабет только в том случае, если ножка гипофиза перерезана достаточно высоко, чтобы вызвать ретроградную дегенерацию большинства нейронов супраоптического ядра.3. Тяжелые травмы головы, сопровождающиеся обычно переломами черепа, вызвали несахарный диабет у 17 больных, причем недостаточность передней доли гипофиза встречалась примерно Лишь у одной шестой их числа. Спонтанная ремиссия травматического несахарного диабета наблюдалась у 4 больных, что связано, вероятно, с регенерацией поврежденных аксонов в ножке гипофиза. 4. Сосудистые повреждения служили причиной несахарного диабета лишь в редких случаях (4 больных). У трех из них несахарный диабет сочетался с церебральной патологией, обусловленной остановкой сердца с последующим восстановлением его дея

Таблица 323-1. Характетика 100 больных с постоянным несахарным диабетом

Причина заболевания	Возраст начала, годы		Общее число	Мужчины	Женщины
	медиана	колебания
1. Гистиоцитоз Х	1,5	1—20	4	2	2
2. Идиопатический несахарный диабет	12	детство— 66	27	16	11
3. Первичная опухоль мозга или гипофиза	17,5	3—58	18	15	3
4. Травма	22	5—48	17	11	6
5. Операция на гипофизе	24	6—68	20	7	13
6. Разрыв внутричерепной
аневризмы	39		1	1
7. Саркоидоз	42		1		1
8. Недостаточное кровоснабжение
мозга	49	37—73	3	1	2
9. Метастазы опухолей, включая лейкемию	57	44—71	9	6	3
В с е г о…			100	59	41

¹Медиана возраста начала для всех 100 больных — 21 год. Результаты получены авторами в Сиракузском Медицинском Центре, Нью-Йорк (расположены в порядке возрастания медианы возраста начала заболевания).

Идиопатический несахарный диабет (у 27 больных) обычно начинался в детстве и редко (менее чем в 20% случаев) сопровождался дисфункцией передней доли гипофиза. Такой диагноз можно устанавливать лишь после тщательных, но безуспешных поисков любых признаков опухоли, инфильтративного процесса, сосудистого повреждения или других возможных причин недостаточности АВП. Наличие гипопитуитаризма, гиперпролактинемии или рентгенологических признаков повреждения внутри или выше турецкого седла должно стимулировать продолжение поисков причины заболевания через 3—12 мес. Уверенность в диагнозе идиопатического несахарного диабета возрастает с увеличением длительности периода получения отрицательных результатов исследования. Имеются сообщения, что при идиопатическом несахарном диабете в супраоптическом и паравентрикулярном ядрах уменьшено число нейронов. В редких случаях доку монтирована доминантная наследуемость заболевания.

Клинические проявления

При несахарном диабете почти всегда путствуют полиурия, чрезмерная жажда и полидипсия. Для заболевания характерно внезапное возникновение этих симптомов —независимо оттого, проявляется ли оно впервые или в результате исчезновения эффектов вводимого вазопрессина в условиях длительной терапии. В тяжелых случаях моча выглядит очень светлой, а ее количество может становиться огромным (до 16—24 л в сутки), что требует мочеиспускания каждые 30—60 мин днем и ночью. Чаще, однако, объем мочи увеличивается лишь умеренно (2,5—6 л в сутки), а иногда он может быть менее 2лв сутки, что у части больных вообще не вызывает жалоб. В тяжелых случаях концентрированность мочи (менее 290 мосмоль/кг, удельный вес менее 1,010) ниже, чем сыворотки, но при легком несахарном диабете может быть и выше (290—600 мосмоль/кг).

Небольшое повышение осмоляльности сыворотки, обусловленное гипотоничной полиурией, стимулирует жажду. Больные поглощают большое количество жидкости, предпочитая охлажденные напитки, и часто проявляют чрезмерную озабоченность их доступностью. Хотя жажда возникает, вероятно, вторично по отношению к потере воды, введение вазопрессина зачастую снимает или уменьшает жажду даже без питья.

Нормальная функция центра жажды обеспечивает тесную сопряженность полидипсии и полиурии, так что дегидратация редко проявляется чем-то иным, кроме легкого повышения концентрации натрия в сыворотке. Однако без адекватного восполнения экскретируемой воды дегидратация становится выраженной и приводит к слабости, лихорадке, психическим расстройствам, прострации и смерти. Это происходит на фоне возрастания осмоляльности сыворотки и концентрации натрия в ней, которая иногда превышает 175 мэкв/л. При несахарном диабете вследствие повреждения преоптического ядра адипсия отсутствует, но при нарушении функции гипоталамического центра жажды из-за вовлечения его в патологический процесс адипсия может иметь место. Чаще дегидратация возникает в бессознательном состоянии, связанном с наркозом при хирургических операциях, тепловым ударом или другими причинами. Больным несахарным диабетом, находящимся без сознания, особенно опасно вводить большие объемы изотопического солевого раствора внутривенно или гиперосмолярные белковые смеси через желудочный зонд без одновременного введения достаточных количеств воды.

В редких случаях осложнением полиурии может быть гидронефроз; это особенно характерно для тех больных, которые из-за атонии мочевого пузыря, стриктур мочеточников или других причин не в состоянии полностью опустошать мочевой пузырь.

Диагностические тесты

Диагностика несахарного диабета основана на том, что повышение осмоляльности плазмы, вызываемое лишением жидкости или введением гипертонического солевого раствора, сопровождается меньшей, чем в норме, секрецией АВП. Это можно установить, определив уровень АВП в плазме или моче (323-3) или продемонстрировав недостаточный прирост осмоляльности мочи при экзогенном введении супрамаксимальных количеств вазопрессина. Определения осмоляльности плазмы и мочи настолько просты и надежны, что необходимость определять уровень АВП возникает лишь в редких случаях, когда результаты определения осмоляльности оказываются недостаточно четкими.

Соответствующие показатели у больных с синдромом неадекватной секреции АДГ(СН АД Г) располагаются левее нормальных колебаний. (ПоА. М. Moses, in: P. Czernichow and A.G.Robison (eds.) Frontiers of Hormone Research, vol.13. Diabetes insipidus in man. Basel, Karger,1985.) мочевины или глюкозы в крови) и осмоляльностью мочи показана на 323-2. Если результаты нескольких одновременных определений осмоляльности плазмы и мочи у больного с полиурией находятся на диаграмме значительно правее затемненной области, это говорит о возможном диагнозе центрального или нефрогенного несахарного диабета. Последний более вероятен, если повышена концентрация АВП в плазме или моче или если реакция на экзогенно вводимый АДГ оказывается ниже нормальной ( ниже «Дегидратационный тест»). Сопоставление осмоляльности плазмы и мочи особенно целесообразно в послеоперационном периоде у нейрохирургических больных. Это помогает быстро дифференцировать несахарный диабет от последствий парентерального введения избытка жидкости. У таких больных внутривенную гидратацию можно временно приостановить, и данные повторных определений осмоляльности плазмы и мочи расположить так, как на 323-2, чтобы выяснить, сохраняется ли между ними нормальная связь.

Дегидратациониый тест

Сопоставление осмоляльности мочи в условиях дегидратации с таковой после введения вазопрессина служит простым и надежным способом диагностики несахарного диабета и дифференцирования недостаточности вазопрессина от других причин полиурии.

Максимальная способность концентрировать мочу у разных людей широко варьирует, и у больных с неспецифическими заболеваниями, у которых АВП продуцируется в достаточных количествах, нельзя определить абсолютные нижние границы «нормы». Невозможно разграничить достаточную и недостаточную секрецию АВП просто по уровню осмоляльности мочи, устанавливающемуся после определенных периодов воздержания от питья. С другой стороны, если на фоне длительной дегидратации введение вазопрессина вызывает дальнейший рост осмоляльности мочи, то это служит веским доказательством существования недостаточности вазопрессина.

Методика
1. Достаточно долгое воздержание от питья, способное обеспечить стабильную ежечасную осмоляльность мочи (ежечасный прирост менее 30 мосмоль/кг по крайней мере в течение 3 ч подряд). Это обычно сопровождается уменьшением массы тела не менее чем на 1кг. Больным, у которых суточный объем мочи превышает 10л, прекратить прием жидкости следует между 4 и 6 ч утра с тем, чтобы обеспечить тщательное наблюдение за ними. Тест заканчивают, когда масса тела уменьшится на 2кгили ухудшится клиническое состояние больного. Больным с полиурией при объеме мочи менее 10лв сутки прием жидкости следует прекратить между 6 ч вечера и полуночью и продолжать тест до полудня следующего дня.

2. Пробы мочи для определения осмоляльности берут ежечасно с 6 ч утра не менее чем до полудня, а лучше до тех пор, пока осмоляльность трех последовательных проб не станет стабильной.

3. В 11 ч утра (если дегидратацию начали в 6 ч утра) или после третьего стабильного результата определения осмоляльности мочи больному дают вазопрессин — 5 ЕД препарата в водном растворе, или 1 мкг десмопрессина подкожно, или 10 мкг десмопрессина путем орошения слизистой оболочки носа.

4. Осмоляльность плазмы определяют сразу после введения вазопрессина, а осмоляльность мочи — в порции, собранной в течение 1 ч после его введения.

Во время дегидратационного теста необходимо следить за жизненно важными функциями, хотя при соблюдении данной методики побочные эффекты возникают редко.

Интерпретация полученных результате

У лиц с нормальной функцией гипофиза осмоляльность мочи после инъекции вазопрессина возрастает не более чем на 9%, какова бы ни была максимальная ее осмоляльность после одной дегидратации ( 323-3). При несахарном диабете центрального генеза прирост осмоляльности мочи после введения вазопрессина превышает 9%. Чтобы дегидратация была достаточной, осмоляльность плазмы до инъекции вазопрессина должна превышать 288 мосмоль/кг. У больных с полиурией, обусловленной патологией почек, снижением уровня калия или нефрогенным несахарным диабетом ( ниже), осмоляльность мочи в условиях дегидратации увеличивается незначительно, а после инъекции вазопрессина более не возрастает. Больным, потребляющим много воды (первичная полидипсия), часто требуется более длительный период сухоядения, чтобы осмоляльность плазмы достигла 288 мосмоль/кг и чтобы осмоляльность мочи вышла на плато. После введения экзогенного вазопрессина осмоляльность мочи у них возрастает не больше чем на 9%.

Введение гипертонического солевого раствора

Для того чтобы выяснить, обусловлена ли недостаточность АВП нарушением осморецепторной функции, требуется оценить реакцию почек на введение гипертонического солевого раствора. Осмоляльность мочи и плазмы нужно определять до инфузии 5% солевого раствора и сразу после этого с тем, чтобы рассчитать изменения клиренса свободной воды и таким образом получить надежные результаты теста (323-4). У больных с нарушенной толерантностью к солевой нагрузке этот тест проводить опасно.

Диагностическая значимость реакции на инфузию 5% солевого раствора у лиц, получивших предварительную водную нагрузку (20 мл/кг).

У здорового человека при введении 5% раствора NaCl со скоростью 0,05 мл/кг в 1 мин отмечали постепенный рост осмотического клиренса (К) и резкое падение скорости тока мочи (V) и клиренса свободной воды (К_Н2О), когда осмоляльность плазмы (П_осм) достигла осмотического порога секреции АВП (286,2 мосмоль/кг). У больного несахарным диабетом (в середине) инфузия 5% раствора NaCl не вызвала падения V или К_Н2О, несмотря на возрастание П_осм выше 300 мосмоль/кг. У третьего пациента инфузия 5% раствора NaCl обусловила быстрый рост К_осм за счет осмотического диуреза, что предотвратило падение V. Это могло бы указывать на несахарный диабет, но падение К_Н2О свидетельствует о секреции АВП при достижении осмотического порога (295,5 мосмоль/кг), который повысился вследствие стероидной терапии. (ПоA.M.Moses, D.H.P.S.Streeten, Amer. J.Med.42:367, 1967).

Методика
1. Вначале дают водную нагрузку (20 мл/кг, через рот), а затем каждые 15 мин восполняют потерю жидкости с мочой равными объемами выпитой воды.

2.Внутривенно (в предплечье) вводят 5% раствор хлорида натрия (лучше с помощью инфузионного насоса) со скоростью примерно 0,5 мл/мин, чтобы восполнить потерю растворенных веществ с мочой, до стабилизации мочеотделения (обычно около 8—20 мл/ мин) в течение по крайней мере четырех 15-минутных интервалов.

3. Скорость инфузии 5% солевого раствора увеличивают до 0,05 мл/кг в 1 мин и инфузию продолжают до тех пор, пока резко не снизится скорость мочеотделения на протяжении по крайней мере двух 15-минутных периодов, либо пока не пройдет десять 15-минутных периодов ускоренной инфузии, либо пока у больного не появятся головная боль, тошнота или другие неблагоприятные симптомы (хотя бы один из них).

4. Через постоянную канюлю или иглу, помещенную в вену другой руки, каждые 15 мин, не менее чем за 15 мин до начала ускоренной инфузии, берут пробы крови.

Первичные нарушения потребления или выделения воды

А. Избыточное потребление воды

1. Психогенная полидипсия
2. Поражение гипоталамуса: гистиоцитоз X, саркоидоз
3. Полидипсия, вызванная фармакологическими средствами [тиоридазин, хлорпромазин, антихолннергические средства (сухость во рту)]

Б. Недостаточная канальцевая реабсорбция фильтруемой воды

1. Недостаточность вазопрессина а) несахарный диабет центрального генеза б) торможение секреции АВП фармакологическими средствами (антагонисты наркотиков)
2. Нечувствительность почечных канальцев к АВП а) нефрогенный несахарный диабет (врожденный и семейный) б) нефрогенный несахарный диабет (приобретенный)

• ряд хронических почечных заболеваний, после обструктивной уропатии, односторонний стеноз почечной артерии, после пересадки почки, после острого некроза канальцев
• недостаточность калия, включая первичный альдостеронизм [3] хронические гиперкальциемии, включая гиперпаратиреоз
• вызванный фармакологическими средствами: литием, метоксидолурановым наркозом, демеклоциклином
• различные системные заболевания: множественная миелома, амилоидоз, серповидно-клеточная анемия, синдром Шегрена

Первичные нарушения почечной абсорбции растворенных веществ (осмотический диурез)

А. Глюкоза: сахарный диабет
Б. Соли, особенно хлорид натрия

1. Различные хронические заболевания почек, особенно хронический пиелонефрит
2. После приема различных диуретиков, включая маннитол
3. Определяют осмоляльность всех проб мочи и плазмы (или сыворотки) крови.
4. Рассчитывают клиренс свободной воды и данные помещают на график.
5. В каждой пробе крови, взятой для определения осмоляльности плазмы, целесообразно определить концентрацию АВП (если, конечно, имеется надежный набор для радиоиммунологического исследования).

Интерпретация

Анализ данных должен показать, происходит ли внезапное, имеющее четкое начало прогрессирующее падение клиренса свободной воды. Осмотический порог секреции АВП определяют путем проецирования точки начала падения клиренса свободной воды на прямую, отражающую зависимость осмоляльности плазмы от времени ( 323-4). При таком определении осмотический порог у человека в условиях водной нагрузки в норме составляет 287,3 ±3,3 мосмоль/кг (средняя ±стандартное отклонение). Осмотический порог можно рассчитать также, поместив значения концентрации АВП в плазме крови против одновременно регистрируемых значений ее осмоляльности и определив тот уровень последней, при котором начинается линейный рост концентрации АВП. При таком подходе можно использовать и результаты определения АВП в моче. У большинства больных несахарным диабетом видимый осмотический порог отсутствует, т. е. даже при возрастании осмоляльности плазмы выше 300 мосмоль/кг не происходит падения клиренса свободной воды ( 323-4). Однако у некоторых больных, несмотря на наличие несахарного диабета, все же может сохраняться высокий или нормальный осмотический порог (кривые 3 и 4 на 323-2).

Дифференциальная диагностика

Несахарный диабет необходимо отличать от других видов полиурии (табл.323-2), которые характеризуются отсутствием реакции почечных канальцев на эндогенный вазопрессин. Поэтому эти виды полиурии можно распознать по отсутствию реакции и на вводимый АВП. Некоторые из них удается диагностировать по анамнезу (например, введение лития или маннитола, операция под метоксифлурановым наркозом или пересадка почки, имевшие место в недавнем прошлом; при других — диагностике помогают физикальное обследование или простые лабораторные анализы (глюкозурия, почечная патология, серповидно-клеточная анемия, гиперкальциемия или снижение уровня калия, в том числе первичный альдостеронизм).

Врожденный нефрогенный несахарный диабет представляет собой редкую, обычно семейную форму полиурии, обусловленную нечувствительностью к АВП. Это заболевание чаще всего диагностируют по отсутствию уменьшения полиурин или роста осмоляльности мочи после инъекции вазопрессина ( раздел «Дегидратационный тест»). Таких больных можно отличить от лиц с вазопрессинзависимым несахарным диабетом по семейному характеру заболевания (что редко наблюдается при несахарном диабете) и отсутствию резкого уменьшения суточного объема мочи при введении вазопрессина или десмопрессина (что характерно для вазопрессинзависимого несахарного диабета). Иногда больные с нефрогенным несахарным диабетом реагируют на вазопрессин, вводимый .на фоне постоянной осмоляльности мочи (плато),40—50% увеличением ее осмоляльности. Такая реакция занимает промежуточное положение между реакциями больных с легким и тяжелым несахарным диабетом. Когда с помощью этих методов не удается с определенностью разграничить нефрогенный и центральный несахарный диабет, диагноз нефрогенного несахарного диабета устанавливают при обнаружении повышенной по отношению к осмоляльности плазмы концентрации АВП в плазме или моче ( 323-3) или повышенной по отношению к осмоляльности мочи концентрации АВП.

Первичная полидипсия

Первичную, или психогенную, полидипсию иногда бывает трудно отличить от несахарного диабета. Встречаются две формы этого заболевания: хроническое чрезмерное потребление воды, приводящее к гипотонической полиурии (что часто путают с несахарным диабетом), и периодическое потребление очень больших количеств воды, что также может привести к гипонатриемии из-за разведения плазмы, несмотря па экскрецию даже очень разведенной мочи.

Полидипсия и полиурия при этом заболевании обычно нестабильны, тогда как при несахарном диабете они выступают как постоянные симптомы. У таких больных, как правило, нет ночной полиурии, так как длительно существующая полиурия может обусловить значительное увеличение емкости мочевого пузыря и тем самым сделать мочеиспускания более редкими. Зачастую эти больные подвержены эмоциональным нарушениям. Синдром первичной полидипсии встречается у некоторых больных с нервной анорексией, которые потребляют огромные количества воды на фоне резкого ограничения пищи. С увеличением потребления пищи объем потребляемой воды может существенно падать. Изредка у больных с хроническим избыточным потреблением жидкости наблюдаются повреждения центральной нервной системы, хотя для таких повреждений более характерны адипсия или гиподипсия.

При периодическом потреблении больших количеств жидкости, даже без нарушения способности разводить мочу, могут возникать водная интоксикация и гипонатриемия, обусловленные разведением плазмы. Это встречается довольно редко, так как здоровый взрослый человек может экскретировать воду без растворенных веществ со скоростью 10— 14 мл/мин, а потребление столь больших количеств воды, которые превышали бы этот порог и вызывали гипонатриемию из-за разведения плазмы, наблюдается лишь в исключительных случаях. Синдром водной интоксикации на фоне нормальной способности разводить мочу обнаружен у лиц. пользующихся большой емкости клизмами, потребляющих чрезмерные количества пива или получающих тиоридазин. Вещества фенотиазинового ряда действуют на парасимпатическую нервную систему и могут вызывать сухость во рту, что увеличивает потребление воды. Тиоридазин способен и прямо стимулировать центр жажды.

Подход к диагностике гипотонической полиурии

Диагноз устанавливают обычно по одновременному снижению осмоляльности плазмы и мочи. При нормальной осмоляльности плазмы диагностировать первичную полидипсию можно по сохранению нормальной реакции на дегидратацию или путем сопоставления осмоляльности плазмы и мочи в системе координат ( 323-2). Однако больные могут быть столь гипергидратированными, что достижение постоянства осмоляльности мочи в ежечасных пробах требует иногда не менее 18 ч дегидратации. Определение уровней АВП в плазме или моче практически не помогает отдифференцировать первичную полидипсию от несахарного диабета центрального генеза.

Лечение

Несахарный диабет поддается заместительной гормональной коррекции. Пероральный прием вазопрессина, как- и большинства других пептидов, неэффективен. Подкожно можно вводить водный препарат вазопрессина в дозах 5—10 ЕД. Продолжительность действия составляет обычно 3—6 ч. Этот препарат используется в основном как начальное терапевтическое средство у находящихся без сознания больных с остро развившимся несахарным диабетом после травмы головы или нейрохирургических вмешательств. Кратковременность его действия позволяет не пропустить момент восстановления функции нейрогипофиза и тем самым предупредить развитие водной интоксикации у больных, получающих внутривенные вливания жидкости.

Десмопрессин обладает более длительной антидиуретической активностью и почти полностью лишен прессорной активности. При интраназальном применении в дозе 10—20 мкг (0,1—0,2 мл) или подкожной инъекции (1 —4 мкг) его ангидиуретический эффект у большинства больных продолжается 12—24 ч. Препарат является средством выбора при лечении большинства больных несахарным диабетом. Липрессин представляет собой аэрозоль для орошения носа, одна аппликация которого может вызывать антидиурез в течение примерно 4—6 ч. Всасывание обоих препаратов со слизистой оболочки носа при инфекции верхних дыхательных путей или аллергическом рините с отеком уменьшается. В таких случаях, а также у больных, находящихся в бессознательном состоянии, десмопрессин следует вводить подкожно.

В прошлом больных несахарным диабетом лечили, как правило, внутримышечными инъекциями танната вазопрессина в масле (2,5 или 5 ЕД), антидиуретический эффект которого сохраняется в течение 24—72 ч. Так как этот препарат представляет собой суспензию танната вазопрессина в арахисовом масле, важно согреть ампулу, а затем несколько раз встряхнуть или перевернуть, чтобы коричневый осадок гипофизарного порошка в ампуле распределился равномерно, образуя слегка мутноватую масляную суспензию. Следует пользоваться сухим шприцем.

Больные несахарным диабетом, у которых сохранилась некоторая остаточная секреция АВП (типы 2—4), реагируют на пероральный прием ряда негормональных средств. Хлорпропамид стимулирует секрецию АВП нейрогипофизом и потенцирует эффект субмаксимальных количеств АВП на почечные канальцы. Для возникновения антидиуретической реакции обычно достаточно принимать 200—500 мг препарата 1 раз в сутки. Его действие начинается уже в первые несколько часов после приема и продолжается, как правило,24 ч. Хлорпропамид может также восстанавливать чувство жажды, и поэтому показан больным с нарушениями центра жажды. Его применение может обсуловливать гипогликемию, но она обычно не возникает при соблюдении регулярного режима питания. Стимулировать секрецию АВП способен и клофибрат, также применяемый для лечения больных несахарным диабетом. Препарат принимают по 500 мг 4 раза в сутки, что быстро обеспечивает стойкий антидиурез. У некоторых больных комбинированное лечение хлорпропамидом и клофибратом приводит к полному восстановлению регуляции в одного обмена. Показано, что и карбамазепин вызывает антидиурез у больных несахарным диабетом, стимулируя секрецию АВП. Эффективная доза составляет 400—600 мг в сутки, но это вещество обладает побочными токсическими эффектами и поэтому не нашло широкого применения.
[table “10” not found /]

Перечисленные средства эффективны только при несахарном диабете центрального генеза. У мужчин с нефрогенным несахарным диабетом единственными клинически значимыми средствами лечения являются тиазиды и другие диуретики. Вызывая потерю натрия, диуретики снижают скорость клубочковой фильтрации, усиливают реабсорбцию жидкости в проксимальном отделе нефрона, увеличивают поступление натрия в восходящее колено петли Генле и тем самым снижают способность разводить мочу. Терапевтический эффект диуретиков у больных нефрогенным несахарным диабетом проявляется лишь при условии ограничения потребления соли. Наблюдались две женщины с врожденным нефрогенным несахарным диабетом, у которых существенный лечебный эффект оказывали высокие дозы десмопрессина.

Прогноз.Долговременный прогноз у больного несахарным диабетом зависит главным образом от основной причины заболевания. В отсутствие опухоли мозга или системного заболевания свободный доступ к воде и правильное лечение по поводу полиурии обычно обеспечивают нормальную жизнь и не укорачивают ее ожидаемую продолжительность. Раннее распознавание и лечение важно для профилактики растяжения мочевого пузыря и мочеточников, а также гидронефроза, которые могут возникать у больных с длительной полиурией, особенно при нефрогенном несахарном диабете. В редких случаях при наличии у больного несахарным диабетом адипсии или гиподипсии возникает опасность развития тяжелой дегидратации, которая может привести к сосудистому коллапсу или нарушениям центральной нервной системы. Тяжелые осложнения могут возникать и у больных несахарным диабетом, находящихся в бессознательном состоянии. Поэтому все больные несахарным диабетом должны иметь при себе специальную карточку с указанием своей болезни и потребности в лекарственных средствах и введении жидкости.

Синдром неадекватной секреции АВП (СНСАДГ)

Синдром неадекватной секреции АВП (известный как СНСАДГ) характеризуется гипонатриемией, обусловленной задержкой воды из-за постоянной секреции АВП. При СНСАДГ вазопрессин секретируется либо автономно, либо в ответ на мощные стимулы, преодолевающие ингибиторное влияние гипоосмоляльности. Поскольку также больные неспособны экскретировать разведенную мочу, потребляемая вода задерживается в организме, что ведет к увеличению объема внеклеточной жидкости без отеков. Постоянная секреция АВП и обусловленное ею повышение осмоляльности мочи должны считаться неадекватными только по отношению к сниженной осмоляльности плазмы или концентрации натрия.

Задержка воды, связанная с АВП, может быть вызвана либо его избыточной секрецией, либо усиленным его действием на почки. Задержка воды может обусловливаться и механизмами, не связанными с АВП. Уменьшение почечного кровотока или скорости клубочковой фильтрации увеличивает процент реабсорбируемого натрия и воды в проксимальном отделе нефрона с последующим уменьшением поступления натрия и воды в тот сегмент, где происходит разведение мочи. Это нарушает разведение мочи и приводит к задержке воды.

Этиология и патофизиология

Возникновение СНСАДГ обусловлено тремя патофизиологическими механизмами.
Первый заключается в синтезе, запасании и автономной секреции АВП опухолевой тканью, причем количество гормона определяется массой опухоли, а не осмоляльностью, объемом или давлением крови или какими-то химическими стимулами. Около 80% таких случаев приходится на долю мелкоклеточного или овсяноклеточного рака легкнх. По данным проспективных исследований больных с овсяноклеточным раком легких, более чем у половины из них имеется нарушение экскреции воды и повышенный уровень АВП в плазме, хотя у многих и отсутствует явная гипонатриемия. АВП, продуцируемый опухолями. идентичен аргинин-вазопрессину, вырабатываемому нормальной нейрогипофизарной системой, и может быть связан с нейрофизином. К другим злокачественным опухолям, которые иногда сопровождаются СНСАДГ, относятся как поджелудочной железы и двенадцатиперстной кишки, лимфосаркома, ретикулоклеточная саркома, болезнь Ходжкина и тимома.

I. Злокачественные опухоли с автономной секрецией АВП (овеяно-клеточный рак легкого; рак поджелудочной железы; лимфосаркома; ретикулоклеточная саркома; болезнь Ходжкина; рак двенадцатиперстной кишки; тимома)

II.Неопухолевые заболевания легких (туберкулез; абсцесс легкого; пневмония вирусный пневмонит; эмпиема; хроническая обструкция дыхательных путей)

III. Нарушения центральной нервной системы (перелом черепа; субдуральная гематома; субарахноидальное кровоизлияние; тромбоз сосудов мозга; атрофия мозга; острый энцефалит; туберкулезный менингит; гнойный менингит; синдром Гийена —Барре; красная волчанка; острая интермиттирующая порфирия)

IV.Фармакологические средства (хлорпропамид; винктин; винбластнн; циклофосфамид; карбамазепин; окситоцин; средства для наркоза; наркотики; трициклические антидепрессанты

V.Прочие причины (гипотиреоз; дыхание при положительном давлении)

При втором типе СНСАДГ неопухолевая легочная патология обусловливает способность ткани автономно синтезировать и секретировать АВП либо приводит к снижению наполнения левого предсердия, что стимулирует центральную секрецию АВП. Этот тип гипонатриемии часто встречается при туберкулезе легких, пневмониях и других заболеваниях легких и плевры. АВП обнаруживается в ткани пораженного туберкулезом легкого, но не в здоровом легком и не в суспензии туберкулезных палочек.

При третьем типе СНСАДГ избыточная секреция АДГ нейрогипофизом больного связана с воспалительными, неопластическими или сосудистыми нарушениями в соседних структурах (группа 111, табл.323-4) или действием фармакологических средств (группа IV, табл.323-4) и не зависит от нормальных стимулов.

Хлопропамид стимулирует секрецию АВП, усиливает антидиуретическое действие eго субмаксимальных концентраций и может вызывать водную интоксикацию у больных сахарным диабетом, особенно у пожилых лиц, которые более чувствительны к этому препарату. Антинеопластические средства — винктин, винбластин и циклофосфамид — вызывают СНСАДГ, стимулируя секрецию АВП нейрогипофизом. Степень задержки воды у таких больных возрастает вследствие потребления большого объема жидкости для профилактики образования мочекислых камней. Карбамазепин может вызвать водную интоксикацию за счет стимуляции секреции АВП. Трициклические соединения также способны вызывать СНСАДГ. Клофибрат обладает способностью стимулировать секрецию АВП, но вызывает СНСАДГ лишь в редких случаях. Антидиуретическая активность пуща окситоцину, и при введении его больших количеств (в акушерской практике) иногда возникает водная интоксикация. Чрезмерные количества АВП могут секретироваться и у хирургических больных под действием общих анестетиков или наркотиков. Гипонатриемия со всеми особенностями СНСАДГ иногда наблюдается при гипотиреозе. Это обусловлено либо повышением секреции АВП, либо нарушением способности почек разводить мочу. Повышенные концентрации АВП в плазме иногда отражают адекватную реакцию на гиповолемию, например, при потере натрия (вследствие приема диуретиков), при недостаточности надпочечников и, возможно, при застойной сердечной недостаточности. Относить эти состояния к СНСАДГ формально, может быть, и правильно, но чревато ошибочным использованием ограничения жидкости.

Избыточная секреция АВП при этом синдроме в условиях потребления больших количеств воды, чем может экскретироваться при существующем уровне осмоляльности мочи, приводит к задержке воды и гипотоничности вне- и внутриклеточной жидкости. Экскреция натрия возрастает из-за увеличения скорости клубочковой фильтрации и, вероятно, торможения секреции альдостерона. Кроме того, увеличение объема может стимулировать секрецию предсердных натрийуретических факторов, что еще больше усиливает потерю натрия. Эти потери с мочой, иногда достигающие значительных размеров, увеличивают гипотоничность жидких сред организма. Сочетание перечисленных факторов обусловливает состояние, которое многие авторы называют эуволемической гипонатриемией (в отличие от состояний гиповолемической и гиперволемической гипонатриемии).

Клинические признаки и результаты лабораторных исследований

У больных с СНСАДГ наблюдаются увеличение массы тела, слабость, сонливость и спутанность сознания, переходящие в судороги и кому. Отеки и повышение артериального давления встречаются редко. При лабораторных исследованиях выявляют снижение уровня азота мочевины, креатинина, мочевой кислоты и альбумина в сыворотке крови. Концентрация натрия в сыворотке, как правило, не достигает 130 мэкв/л, а осмоляльность плазмы — 270 мосмоль/кг. Моча почти всегда более гипертоничная, чем плазма. Концентрация натрия в моче обычно превышает 20 мэкв/л, но в условиях хронического снижения содержания натрия вследствие ограниченного его потребления или чрезмерных потерь вначале может быть и меньше.

Диагностика

СНСАДГ следует подозревать у любого больного с гипонатриемией, выделяющего мочу, более гипертоничную, чем плазма. Концентрация натрия в моче более 20 мэкв/л подтверждает диагноз. СНСАДГ надо дифференцировать от:1) гипонатриемий, связанных со снижением запасов натрия в организме, особенно при недостаточности надпочечников, нефрите с потерей соли, диарее и предшествующем приеме диуретиков;2) отечных состояний, сопровождающихся гипонатриемией (застойная сердечная недостаточность, цирроз печени, нефроз);3) псевдогипонатриемии (связанной с гиперлипемией);4) выраженной гипергликемии;5) гипотиреоза;6) первичной полидипсии, при которой моча всегда бывает разведенной;7) синдрома клеточной патологии (эссенциальная гипонатриемия). Считают, что в последнем случае тяжелые хронические заболевания, сопровождаемые этим синдромом (застойная сердечная недостаточность, цирроз печени, туберкулез легких и некоторые злокачественные процессы), приводят к снижению осмоляльности межклеточной жидкости (в том числе и в области гипоталамических осморецепторов) и тем самым — к понижению точки «настройки» осморецепторов. В результате АВП секретируется при тех уровнях осмоляльности плазмы, которые ниже нормального осмотического порога. У таких больных реакции почек на водную нагрузку и лишение воды остаются нормальными, хотя при субнормальных уровнях осмоляльности плазмы изменения возникают.

В отличие от СНСАДГ при гипонатриемии, обусловленной снижением запасов натрия в организме, часто имеет место явная дегидратация; у таких больных обычно повышен уровень азота мочевины в крови, наблюдается сгущение крови, а концентрация натрия в моче не достигает 20 мэкв/л ( гл.41). Поскольку СНСАДГ сопровождается гиперволемией, а первичное снижение содержания натрия характеризуется обычно сниженным объемом плазмы, ортостатическая гипотензия при СНСАДГ отсутствует, а при гипонатриемии, обусловленной уменьшением запасов натрия, встречается весьма часто. По той же причине активность ренина плазмы и концентрация альдостерона в ней при СНСАДГ снижены, а при снижении натрия — повышены (лишь у больных с недостаточностью надпочечников активность ренина может быть высокой, но уровень альдостерона в плазме обычно снижен). Тяжелая гипертензия с гипонатриемией может обусловливаться высоким уровнем ангиотензина II в плазме (при стенозе почечной артерии или других формах ангиотензиногенной гипертензии). При этом возрастает секреция АВП. Гипокалиемия при СНСАДГ встречается редко.

При наличии симптомов СНСАДГ у тех больных, у которых исключили поражения центральной нервной системы, легочные инфекции и действие фармакологических средств, способных вызывать задержку воды, следует серьезно рассмотреть возможность существования злокачественных опухолей, особенно овсяноклеточного рака легких. Задержка воды и гипонатриемия могут проявляться еще до того, как опухоль можно будет выявить на рентгенограммах грудной клетки.

При диагностике СНСАДГ полезно оценить реакцию на водную нагрузку. Прежде чем проводить этот тест, содержание натрия в сыворотке следует довести до безопасного уровня (обычно выше 125 мэкв/л); с этой целью ограничивают прием жидкости и (при необходимости) введение натрия. Симптомы гипонатриемии необходимо ликвидировать. Больному дают воду в количестве 20 мл/кг за 15—20 мин и в течение последующих 5 ч (больной находится в положении лежа) каждый час собирают мочу. У здорового человека при такой водной нагрузке к концу 5-го часа выводится более 80% выпитой воды, а осмоляльность по меньшей мере одной пробы мочи (обычно за 2-й час) оказывается ниже 100 мосмоль/кг (удельный вес 1005). Тех больных с гипонатриемией, которые нормально справляются с водной нагрузкой, можно отнести к группе лиц с эссенциальной гипонатриемией. При наличии же СНСАДГ экскреция выпитой воды нарушается (за 5 ч выделяется менее 40%) и разведения мочи до гипотонического уровня не происходит. При проведении водной нагрузки у больного с СНСАДГ нужно запретить прием воды в течение следующих 24 ч, пока концентрация натрия в сыворотке не достигнет исходного уровня. Это позволяет избежать водной интоксикации. Тест с водной нагрузкой не дает возможности дифференцировать СНСАДГ и недостаточность надпочечников. У небольшой группы больных с гипонатриемией и гипертоничной мочой регистрируется нормальная способность почек экскретировать и разводить мочу при водной нагрузке. Их следует рассматривать не как группу с каким-то вариантом СНСАДГ, а как лиц, у которых «точка настройки» осморецепторного механизма сдвинута вниз так, что концентрирование и разведение мочи у них осуществляются нормальным образом, но около сниженной «точки настройки» осморецепторов. У этих больных при дальнейшем падении осмоляльности плазмы возникает нормальное подавление секреции АВП.

При определении АВП у больных с СНСАДГ оказалось, что его уровень в плазме и моче сохраняется непропорционально высоким, хотя гипоосмоляльность в норме должна была бы снижать его секрецию. При дальнейшем уменьшении осмоляльности плазмы в условиях водной нагрузки АВП в плазме и моче продолжает обнаруживаться, что подтверждает реальную неадекватность его секреции по отношению к осмоляльности плазмы. При СНСАДГ кривая зависимости между осмоляльностью плазмы (Поем) и уровнем АВП в моче (М_АВП) сдвинута влево по отношению к таковой у здорового человека. Начальные и последующие более надежные тесты, применяемые для диагностики СНСАДГ, суммированы на.

Лечение

При наличии у больных легкой или умеренной водной интоксикации следует ограничить потребление жидкости до 800—1000 мл в сутки. Если потребление воды ограничивается в достаточной степени, то по мере уменьшения массы тела концентрация натрия. в сыворотке крови или ее осмоляльность постепенно возрастают. Отдельные больные с тяжелой водной интоксикацией, сопровождающейся потерей сознания, судорогами или комой, должны получать более интенсивное лечение. Обычно для того, чтобы повысить содержание натрия в сыворотке до уровня, при котором выраженность перечисленных симптомов ослабевает, достаточно ввести внутривенно 200—300 мл 5% солевого раствора. Вводить этот раствор следует в течение нескольких часов, чтобы избежать осложнения, связанного с более быстрым повышением концентрации натрия в сыворотке (миелиноз структур варолиева моста). При возникновении угрозы развития застойной сердечной недостаточности вследствие избытка жидкости одновременно следует вводить большие дозы фуросемида, что повышает диурез и уменьшает нагрузку на сердце. Наряду с этим необходимо тщательно контролировать возможные потери калия и других электролитов и возмещать их. Если по каким-то причинам внутривенное введение жидкости приходится продолжать и после повышения содержания натрия в сыворотке до нужного уровня, то следует медленно вводить не 5% раствор декстрозы, а изотонический солевой раствор, чтобы поддерживать нормальную концентрацию натрия в сыворотке.

Добившись смягчения гипонатриемии, следует уделить птальное внимание режиму ограничения жидкости, чтобы предотвратить рецидив водной интоксикации. Лечение должно быть направлено на основную причину СНСАДГ. Отмена лекарственных средств, которые могли бы служить причиной задержки воды, обычно приводит к быстрой ликвидации СНСАДГ. Если этот синдром связан с нарушением центральной нервной системы, то он часто бывает транзиторным и с уменьшением тяжести основного патологического процесса исчезает. У больных гипотиреозом коррекция тиреоидной недостаточности путем соответствующей заместительной терапии приводит к ликвидации гипонатриемии. Лечение туберкулеза и абсцесса легких также приводит к постепенному исчезновению СНСАДГ.

У больных с СНСАДГ, обусловленным злокачественными новообразованиями, хирургическая резекция опухоли, лучевая или химиотерапия могут уменьшать степень задержки воды. Иногда к этим мерам приходится прибегать даже при малой вероятности онкологического успеха, так как уменьшение опухолевой массы может привести к ликвидации угрожающей жизни водной интоксикации и позволяет избежать необходимости жесткого ограничения жидкости. Если предполагается возможность радикального излечения, то исчезновение СНСАДГ может подтверждать успешность принимаемых мер. При длительном наблюдении за такими больными периодические тесты с водной нагрузкой помогают выявить рецидив злокачественной опухоли.

Лекарственных средств, которые можно было бы использовать для подавления секреции АВП нейрогипофизарной системой или опухолью, не существует. Фенитоин тормозит секрецию АВП, но редко дает клинический эффект. Секрецию АВП нейрогипофизом ингибируют и некоторые опиоидные агонисты, в том числе буторфанол. Значение таких веществ в терапии СНСАДГ пока неясно. Для хронического лечения больных с гипонатриемией могут использоваться средства, блокирующие действие АВП на почечные канальцы. Препятствовать антидиуретическому действию АВП на почки способен литий, но он слишком токсичен, чтобы применяться при СНСАДГ. Почечный эффект АВП эффективно блокирует демеклоциклин (Demeclocycline). Введение его в дозах 900—1200 мг в сутки больным с СНСАДГ, обусловленным злокачественной опухолью легкого, вызывает диурез с экскрецией изотоничной или гипотоничной мочи и уменьшает выраженность гипонатриемии. Единственный неблагоприятный эффект этого вещества заключается в индукции азотемии без других проявлений токсичности для почек, причем с отменой демеклоциклина азотемия быстро исчезает. Таким образом, демеклоциклин может принести пользу при лечении таких больных с СНСАДГ, которым трудно прибегнуть к ограничению жидкости.

Прогноз

Прогноз СНСАДГ зависит от основной причины этого синдрома. Транзиторный или обратимый СНСАДГ, обусловленный нарушениями центральной нервной системы или лекарственными средствами, вызывающими задержку воды, протекает обычно доброкачественно, если быстро и эффективно купировать острую водную интоксикацию. Прогноз СНСАДГ, связанного со злокачественными опухолями, неблагоприятен, так как такими опухолями чаще всего являются овсяноклеточный рак легких и аденокарцинома поджелудочной железы, которые обычно быстро метастазируют и приводят к смерти.

 

Паравентрикуло-нейрогипофизарная система и окситоцин

Химия и физиология

Окситоцин — нонапептид, отличающийся от вазопрессина двумя аминокислотными остатками, продуцируется в основном клеточными телами паравентрикулярных и, в меньшей степени, супраоптических ядер. Он синтезируется и транспортируется в составе нейросекреторных гранул по аксонам, идущим в нейрогипофиз, где запасается или секретируется в комплекте со специфическим для окситоцина нейрофизином. Секрецию окситоцина стимулируют возникающие в гипоталамусе нервные импульсы, которые вызывают деполяризацию нейросекреторных терминалей задней доли гипофиза с последующим высвобождением гормона посредством зависимого от кальция процесса, сходного с механизмом секреции вазопрессина. Секрецию окситоцина и его нейрофизина стимулируют эстрогены. Этанол ингибирует секрецию как окситоцина, так и вазопрессина. Некоторые стимулы, например боль, вызывают, по-видимому, одновременную секрецию окситоцина или вазопрессина, но в большинстве случаев секреция этих двух гормонов изменяется независимо. Во время кормления грудью выделяется в основном окситоцин, тогда как при действии осмотического стимула или кровопотере секретируются гораздо большие количества вазопрессина, чем окситоцина. Манипуляции на женских половых путях или их растяжение — искусственное или во время родов — оказываются более сильными стимулами к секреции окситоцина, чем кормление грудью.

Окситоцин действует на мембраны миометриальных и миоэпителиальных клеток и увеличивает силу сокращений мускулатуры матки. Чувствительность миометрия к окситоцину возрастает по мере увеличения срока беременности, но, вероятно, не окситоцин как таковой определяет начало и продолжение родовой деятельности. Окситоцин имеет жизненно важное значение для плода, способствуя ускорению конечных стадий родового акта и уменьшая вероятность аноксии. Окситоцин стимулирует сокращение мускулатуры матки и после родов, а также сокращение миоэпителиальных клеток альвеол молочных желез, что приводит к поступлению молока из секреторной ткани в грудной сосок. У человека «изгоняющая» молоко активность окситоцина в 100 раз превосходит таковую вазопрессина. И наоборот, антидиуретическая активность окситоцина в 200 раз меньше таковой вазопрессина. Маловероятно, чтобы окситоцин обладал сколько-нибудь значительным физиологическим действием, помимо влияния на матку и молочные железы.

Один миллиграмм очищенного препарата окситоцина содержит 450 MEгормона, а количество окситоцина в задней доле гипофиза составляет 10—15 единиц. Хотя роль окситоцина у мужчин неизвестна, в задней доле гипофиза мужчины содержится примерно столько же гормона, что и у женщины. Концентрация окситоцина в плазме и у мужчин, и у женщин эпизодически повышается от 0,5 до 2 мкЕД/мл, но суточные ее колебания отсутствуют. У здоровых женщин концентрация окситоцина в плазме в предовуляторный период составляет приблизительно 1 мкЕД/мл, а к моменту овуляции в середине цикла достигает пика в 2—4 мкЕД/л. Во время родов содержание окситоцина в плазме может возрастать до нескольких сотен микроединиц в миллилитре, но после родов быстро снижается до дородового уровня. При кормлении грудью концентрация окситоцина в плазме крови матери колеблется, но обычно составляет примерно 5—10 мкЕД/мл. Период полужизни окситоцина в плазме около 3—5 мин. Окситоцин элиминируется из крови в основном почками и печенью, хотя какая-то его часть может захватываться маткой и молочными железами.

Применение окситоцина в клинической практике

В клинике окситоцин применяется только для индукции родов, остановки кровотечения после неполного аборта и выскабливания, а также при нарушенном отделении молока. Использование окситоцина в акушерской практике подробно рассматривается в руководствах по акушерству. Применять его нужно с осторожностью, так как он может вызывать разрыв матки и смерть плода. Антидиуретическое действие окситоцина проявляется при однократном внутривенном введении его в дозе всего 100 мЕД. Максимальный антидиурез регистрируется при введении 40—50 мЕД/мин. Так как в акушерской практике часто пользуются раствором, содержащим 10—40 ЕД окситоцина в 1лдекстрозы, может развиться водная интоксикация. Сосудорасширяющее действие окситоцина иногда обусловливает внезапную смерть пациентов акушерской клиники с заболеваниями сердца; смерть наступает в результате гипотензии, тахикардии и аритмий. Анестезирующие средства могут модифицировать сердечно-сосудистые реакции на окситоцин. Например, у больных, находящихся под циклопропановым наркозом, окситоцин сильнее снижает давление, но вызывает меньшую тахикардию, чем в отсутствие наркоза. Сосудорасширяющий эффект окситоцина может быть заблокирован вазопрессином.

---

Дэвид Г. П. Стритен, Арнольд М. Мозес, Майрон Миллер (DavidH.P.Streeten, ArnoldM. Moses, MyronMiller

Публикуется с сокращением с сайта: http://genmed.ru/med_b1_405_03.html