Центральный несахарный диабет: причины, механизмы развития, подходы к лечению (Е. В. Бирюкова)

«Центральный несахарный диабет: причины, механизмы развития,

подходы к лечению» —  Е. В. Бирюкова
ГБОУ ВПО «Московский государственный

медико-стоматологический университет имени А.И. Евдокимова»

2012 год.

Обзор современной литературы и личный опыт работы в специализированном эндокринологическом стационаре свидетельствует о целесообразности использовать все существующие лекарственные формы десмопрессина, в том числе в форме назального спрея. Назальный спрей позволяет максимально оптимизировать лечебный процесс, повысить комплаентность и качество жизни пациентов, страдающих этим тяжелым заболеванием. Ключевые слова: несахарный диабет, лечение, десмопрессин спрей назальный.

Центральный несахарный диабет (ЦНД) – тяжелая патология гипоталамо-гипофизарной системы, распространенность которой в популяции составляет в среднем 0,004–0,01 % [2, 8, 23]. Заболевание вызывается недостаточностью антидиуретического гормона (АДГ), что приводит к снижению реабсорбции воды в почках и выделению избыточного количества мочи с низким удельным весом; компенсаторно потребляется большое количество жидкости. АДГ представляет собой нонапептид, состоящий из шести аминокислот, замкнутых в кольцо дисульфидным мостиком с боковой цепью из 3-х аминокислот [4]. Синтез нонапептида происходит в нейросекреторных клетках супраоптического и паравентрикулярного ядер гипоталамуса (рис. 1), из которых АДГ по аксонам мигрирует вместе с нейрофизином в виде нейросекреторных гранул вниз к задней доле гипофиза (нейрогипофиз), где накапливаются в контактирующих с капиллярами окончаниях аксонов [4, 7, 17]. Период полужизни АДГ короткий и составляет всего 5–10 минут, его метаболизм осуществляется в почках и печени [7, 16]. Концентрация АДГ в крови зависит от времени суток: в ночное время она выше, чем днем, поэтому ночью выделяется меньший объем мочи с более высокой осмолярностью [4, 20]. Антидиуретический гормон, совместно с другими гормонами (предсердный натрийуретический гормон, альдостерон, ангиотензин II), а также нейрогуморальными факторами обеспечивает гомеостаз жидкости и электролитов в организме [3, 18, 19]. Среди них АДГ является самым важным регулятором задержки и выделения воды [20]. Нонапептид активирует разные эффекторные системы и, тем самым, опосредует разные биологические эффекты через V-рецепторы. Связывание АДГ с гладкомышечными клетками сосудов опосредовано V1а – рецепторами, что приводит к сосудосуживающему эффекту.

 Наиболее важным физиологическим эффектом АДГ является сохранение воды в организме путем снижения выделения мочи [1, 4, 18]. Молекулы вазопрессина взаимодействуют с V2 рецепторами на базолатеральной мембране собирательных канальцев, активируют вазопрессинчувствительную аденилатциклазу и продукцию циклического АМФ. Последний активирует протеинкиназу, приводя к встраиванию водных каналов в апикальную мембрану, увеличению проницаемости люминальной мембраны по отношению к воде, что обеспечивает ее пассивную реабсорбцию в гипертоническое мозговое вещество почек [3, 16]. В результате образуется концентрированная моча с высокой осмоляльностью, уменьшается диурез [7, 20]. Иначе говоря, чем выше концентрация АДГ в крови, тем и выше концентрация образующейся мочи; чем ниже его концентрация, тем более разбавленной становится моча. В отсутствие АДГ число водных каналов невелико, и почечный эпителий практически непроницаем для воды, а из организма выводится большое количество гипотонической мочи [14]. Помимо традиционного гидроосмотического эффекта, АДГ выполняет другие физиологические функции, включая регуляцию системной гемодинамики (прессорное действие), гемостаз, высвобождение ренина, синтез простагландинов в почках и, наконец, способность к обучению и поведение [1, 4, 7]. Секрецию АДГ регулируют главным образом расположенные в гипоталамусе осморецепторы, реагирующие на колебания эффективной осмоляльности плазмы крови – ОПК (рис. 2).

При повышении осмоляльности плазмы наблюдается положительная корреляция между ее уровнем и концентрацией АДГ в плазме. Увеличение ОПК всего на 1–2 %, изменяя объем осморецепторных клеток и электрическую
активность нейронов, вызывает заметные изменения секреции гормона. В норме «начальная точка секреции АДГ» (у взрослых) расположена между 280 и 290 мОсм / кг [3, 16, 18]. Однако указанный пороговый уровень может меняться при ряде физиологических и патологических состояний. Например, беременность, недостаточное питание, острый психоз, онкологические заболевания могут сопровождаться смещением этой точки к более низким значениям [4, 8, 16]. Секреция АДГ тормозится, когда ОПК становится ниже порогового уровня, что приводит к выведению большого объема максимально разведенной мочи. Повышенное выведение воды предотвращает дальнейшее снижение ОПК, даже при значительном потреблении воды [19, 20]. Секреция АДГ значимо усиливается в случае повышения ОПК (гиперосмия): при ее значении 295 мОсм / кг, концентрация гормона становится достаточной для обеспечения максимального антидиуретического эффекта [4, 7]. Одновременно активизируется механизм утоления жажды, и в целом это приводит к увеличению потребления воды и препятствует дегидратации организма [3, 20]. В нормальных условиях между секрецией АДГ и активностью центра жажды существует тесная взаимосвязь. Жажду контролируют осморецепторы сосудистого сплетения передней части гипоталамуса. Повышение осмотического давления стимулирует жажду при пороговом значении 5 мОсм / кг, что выше, чем для секреции АДГ. Чувство жажды возникает, как правило, при возрастании осмоляльности выше 292 мОсм / кг [3, 20]. При высвобождении АДГ, уменьшение объема циркулирующей жидкости и последующее воздействие на афферентные барорецепторы повышает жажду. При нарушении секреции АДГ, потеря воды обусловливает гипернатриемию, которая усиливает жажду и потребление жидкости в степени, достаточной для восстановления и сохранения ОПК. Однако утрата чувства жажды (адипсия) сопровождается некорригируемыми потерями жидкости и гипернатриемией, несмотря на возрастание секреции АДГ и выделение максимально концентрированной мочи [4, 16]. Известно, что на осмотическую регуляцию секреции АДГ может влиять ряд других факторов. Так, уменьшение внутрисосудистого объема крови на 10–15 % существенно изменяет секрецию гормона, при этом снижается осмотический порог секреции АДГ, но сохраняется линейная связь между ОПК и концентрацией пептида. Старение значительно усиливает реакцию гормона на воздействия, повышающие ОПК [3, 4]. Данный механизм реализуется посредством растяжения волюморецепторов легочных вен, нервные импульсы от которых через n. vagus и ретикулярную формацию головного мозга достаточно эффективно влияют на секрецию АДГ гипоталамическими ядрами [16]. На секрецию АДГ также влияет изменение объема и давления крови [7]. Такие изменения могут наблюдаться во время сна. У здоровых людей в ночные часы отмечается увеличение секреции гормона, что сопровождается уменьшением выделения мочи [20]. Эти гемодинамические влияния опосредуются афферентными волокнами, идущими от каротидных и аортальных барорецепторов. Секреция АДГ регулируется и барорецепторами легочных артерий (барорецепторами системы низкого давления). Барорецепторная система регуляции несколько менее чувствительна, чем осморецепторный механизм регуляции: для стимуляции секреции АДГ необходимо изменение объема крови или давления крови на 5–10 %. Вместе с тем максимальная барорецепторная стимуляция обусловливает гораздо более высокую концентрацию пептида в крови, нежели осмотический стимул любой интенсивности [4, 16]. Иначе говоря, резкое снижение объема циркулирующей жидкости и артериальная гипотензия опережают гипоосмотическое подавление секреции АДГ. Тошнота, боль и стресс, которые возникают в послеоперационном периоде, являются очень мощными стимуляторами высвобождения АДГ, и если в организм поступает избыточное количество свободной воды, может сформироваться угрожающая жизни гипонатриемия. Стимуляция АДГ происходит при болевых раздражениях, которые могут привести к рефлекторной анурии при эмоциональных возбуждениях [3, 4, 7].

Этиология и патогенез центрального несахарного диабета

Существует несколько типов несахарного диабета, в основе их развития лежат разные патофизиологические механизмы, что влечет за собой необходимость использования различных диагностических и медикаментозных подходов при ведении пациентов с этой патологией. В большинстве случаев недостаточность синтеза или секреции АДГ – это дефицит нейросекреторных клеток, формирующих нейрогипофиз, что приводит к развитию ЦНД. В зависимости от анатомической локализации повреждения, ЦНД может быть транзиторным или постоянным [10, 11]. Когда повреждена область над срединным возвышением с вовлечением вазопрессин-синтезируемых клеток супраоптического и паравентрикулярного ядер, функция нейросекреторных клеток утрачивается необратимо. Напротив, при локализации патологического процесса в нижележащих отделах, заболевание нередко оказывается транзиторным [13, 23]. Ведущим фактором в возникновении органической формы заболевания является инфекция. Среди острых инфекций следует отметить грипп, ветряную оспу, эпидемический паротит, менингит, коклюш, а среди хронических – тонзиллит и другие очаговые инфекции носоглотки. В большинстве остальных случаев причинами ЦНД служат новообразования, травмы черепа, медикаментозные вмешательства [10, 11, 23]. Почти у половины детей и примерно у трети взрослых больных развитие ЦНД связано с наличием первичной или метастатической опухоли в гипоталамо-гипофизарной области. Среди первичных опухолей следует отметить краниофарингиому, дисгерминому, пинеалому, менингиому, опухоли области хиазмы зрительных нервов, воронки и третьего желудочка. Метастазирует в гипофиз чаще рак молочной и щитовидной желез, бронхов. Аденомы гипофиза, сопровождающиеся развитием ЦНД, как правило, имеют значительный супраселлярный рост [2, 11]. Заболевание возникает и в результате хирургического или лучевого вмешательства по поводу опухолей гипоталамо-гипофизарной области; другая частая причина заболевания у взрослых (17 % случаев) – повреждение ЦНС (травма головы, глазницы, переломы костей черепа) [2, 13]. ЦНД может проявляться в остром постхирургическом, посттравматическом периоде, в котором развивается отек вокруг аксонов, вазопрессинсодержащих нейронов, что приводит к транзиторному или стойкому ЦНД [13]. В последнее время выявлена и новая причина ЦНД центрального генеза, в основе которой лежит аутоиммунный процесс (наличие антител к нейронам гипоталамуса, синтезирующим АДГ, реже – к самому пептиду) [15, 23]. Лимфоцитарный инфундибулонейрогипофизит может объяснить ЦНД примерно у половины пациентов с идиопатической формой заболевания. При этом возможна его ассоциация с другими аутоиммунными заболеваниями [10, 23]. В этой клинической ситуации магнитно-резонансная томография (МРТ) выявляет увеличенный в размерах гипофиз и утолщение гипофизарной ножки [21]. Среди более редких причин ЦНД необходимо отметить системные инфильтративные заболевания (саркоидоз, гистиоцитоз, туберкулез), гемобластозы (лейкоз, лимфогранулематоз и др.). Известны случаи ЦНД, вызванные сосудистой патологией (центральные аневризмы, тромбоз или кровоизлияние, послеродовый некроз гипофиза). Синдром пустого турецкого седла в исходе нераспознанного инфаркта гипофиза также может быть ассоциирован с ЦНД [2]. Иногда причиной ЦНД могут быть генетические дефекты, существование которых подтверждается наличием семейных форм этого заболевания, на которые приходится около 5 % случаев заболевания [10, 23]. Например, синдром Вольфрама – сочетание сахарного и несахарного диабетов, нейросенсорной тугоухости и атрофии зрительного нерва. Считается, что в основе дефицита АДГ лежит аплазия нейросекреторных клеток [23]. В зависимости от степени поражения, ЦНД может осложниться другими проявлениями гипоталамо-гипофизарных нарушений, равно как последние могут включать на определенном этапе их развития понижение секреции вазопрессина. ЦНД может возникать у больных с синдромом Шихана, акромегалией [2, 10].

Клиническая картина и диагностика центрального несахарного диабета

Клиническая манифестация ЦНД возникает при значительном снижении секреторной активности нейрогипофиза (на 80–90 %). Начало заболевания обычно острое, внезапное, гораздо реже его симптомы появляются постепенно и нарастают по мере интенсивности. ЦНД в результате инфекции, травмы обычно проявляется или непосредственно вслед за воздействием пускового фактора или через 2–4 недели. Хронические инфекционные заболевания вызывают ЦНД, как правило, по прошествии 1–2 лет [10, 11]. Основными, наиболее беспокоящими пациентов клиническими проявлениями, являются патологически повышенное выделение разведенной мочи (гипотоническая полиурия) и выраженная жажда (полидипсия), превышающая 2 л / м² / сут., которая после приема жидкости возвращается вновь и не прекращается в ночные часы. Чаще объем мочи увеличивается до 5–6 л, нередко он достигает 10–12 л [2, 10]. При этом осмоляльность мочи (ОМ) (менее 290 мОсмоль / кг) ниже, чем сыворотки крови, а цвет мочи почти не отличается от воды [23]. Гиперосмоляльность плазмы, обусловленная выраженной полиурией, стимулирует жажду. Больные выпивают большое количество жидкости (от 5 до 15 л), предпочитая охлажденные напитки. В детском возрасте первым симптомом ЦНД обычно является ночное недержание мочи. Количество выделяемой мочи и выпиваемой жидкости обычно соответствуют друг другу. Нередко наблюдается уменьшение пото – и слюноотделения. Нарушений со стороны дыхательной и сердечно-сосудистой систем, как правило, нет. Из-за систематического употребления больших количеств жидкости могут наблюдаться патологические изменения со стороны ЖКТ: растяжение и опущение желудка, нередко – запоры. Часто снижена секреторная деятельность и аппетит. Характерны психические и эмоциональные нарушения – головные боли, бессонница, эмоциональная неуравновешенность вплоть до психозов, снижение умственной активности. В связи с полиурией и полидипсией появляется бессонница, чему сопутствуют физическая и психическая астенизация. Без адекватного восполнения потерь жидкости при почти не снижающимся диуреза дегидратация становится все более выраженной [10, 23]. Это приводит к слабости, психическим нарушениям, в отдельных случаях – к лихорадке. Появляется головная боль, сухость слизистых и кожи, тахикардия, снижается артериальное давление. При тяжелой дегидратации развивается коллапс, падает фильтрационная способность почек. Быстро снижается масса тела пациента, наступает сгущение крови. Для выбора тактики лечения необходимо правильно постановить диагноз, который основан на анализе патогенетических механизмов. Несомненно, важен индивидуальный подход к фармакотерапии каждого конкретного пациента. В типичных случаях диагноз ЦНД не представляет трудностей. Его подтверждением служит выявление полиурии, полидипсии, гиперосмоляльности плазмы (более 290 мОсм / кг), гипернатриемии и гипоосмоляльности мочи (100– 200 мОсм / кг) с низким удельным весом [2, 10, 23]. Одновременное определение ОПК и осмоляльности мочи дает надежную информацию о состоянии водного гомеостаза. Так, если ОПК менее 270 мОсм / кг или ОМ более 60 мОсм / кг, то диагноз ЦНД сомнителен [11]. В клинической практике наиболее успешно используется тест с сухоядением (или концентрационный тест), который позволяет дифференцировать ЦНД от первичной полидипсии, когда нет изменений секреции АДГ и чувствительности к нему [2, 10]. Следует иметь в виду, что проведение теста противопоказано при наличии гипернатриемии. Тест заключается в том, что больные под обязательным постоянным наблюдением (во избежание приема жидкости тайком) лишаются любой жидкости на 6–14 часов. До и в ходе теста (каждые 1–2 часа) измеряются масса тела, осмоляльность крови и мочи, объем мочи, содержание натрия в плазме. Рекомендуется прекращение пробы с сухоядением при потере более 5 % массы тела пациента, невыносимой жажде, нарастании содержания натрия и повышении ОПК выше границ нормы и ОМ – более 650 мОсм / кг [11, 23]. Результаты пробы свидетельствуют об отсутствии стимуляции эндогенного АДГ, если за время её проведения больной потерял более 3 % массы тела, осмотическое давление плазмы превысило 300 мОсм / кг, ОМ не увеличивается более чем на 30 мОсм / кг на протяжении 3 последующих часов, а ее объем существенно не уменьшается (табл. 1). При центральном или нефрогенном НД в ходе дегидратации осмоляльность мочи остается ниже ОПК. Чувствительность и специфичность дегидратационного теста при правильном его проведении составляет около 95 % [10]. Тест с десмопрессином проводится для дифференциальной диагностики центрального и нефрогенного несахарного диабета: пациенту вводят п / к, в / в или в / м 2 мкг десмопрессина или интраназально 10 мкг или 0,1 мг перорально этого же препарата, через 2 и 4 часа определяют объем мочи и ОМ (табл.  1). Результаты пробы свидетельствуют о ЦНД, если после введения десмопрессина ОМ увеличивается более чем на 50 %. Если эффект препарата отсутствует (т. е. прирост менее 50 %) – имеет место нефрогенный несахарный диабет (ННД) [10, 23].

Тяжесть ЦНД зависит от степени недостаточности секреции АДГ, на практике точная диагностика полиуритического состояния не всегда проста и ясна [2, 10]. Так, при неполном дефиците, клиническая симптоматика может быть не столь отчетлива, и именно эти формы требуют тщательной диагностики. В ряде случаев результатов пробы с сухоядением не достаточно для дифференциации ЦНД и первичной полидипсии. Известно, что у пациентов с частичными формами ЦНД сохраняется некоторая остаточная способность повышать секрецию АДГ в ответ на гипертоническую дегидратацию [10, 23]. При этом у пациентов с первичной полидипсией концентрационный градиент в почках снижен, что препятствует появлению антидиуретической реакции на нормальное повышение содержания АДГ, так как степень осмоляльности мочи, достигаемая в конце пробы, при этих заболеваниях может быть сходной. Для преодоления этой диагностической сложности предложено назначение низких доз десмопрессина [2, 10]. Эти два состояния в большинстве случаев легко разграничить путем определения осмоляльности крови и мочи, суточного диуреза до и после диагностической фармакотерапии в течение 5–7 дней: десмопрессин интраназально 10 мкг 1–2 раза в сутки или перорально 0,1 мг 2–3 раза в сутки. Необходимо оценивать общее самочувствие пациента. У больных с ЦНД наблюдается исчезновение симптомов, тогда как у пациентов с первичной полидипсией состояние в целом не меняется. Известно, что в норме ОПК составляет 280–300 мОсм / кг; в ночной, т. е. максимально концентрированной порции мочи она выше: 600–1200 мОсм / кг [18, 20]. С целью выявления и последующего специализированного лечения патологии, являющейся причиной ЦНД, используются инструментальные методы обследования. Проведение МРТ головного мозга, имеющей ряд преимуществ по сравнению с другими методами визуализации, необходимо для исключения органической природы заболевания, составляющей примерно 40 % случаев ЦНД [10, 11]. Метод позволяет распознать структурные особенности селлярной и параселлярной области мозга. Известно, что в норме на T1-взвешенных изображениях нейросекреторные гранулы вызывают высокоинтенсивное яркое пятно нейрогипофиза. Отличительная особенность при ЦНД – отсутствие изображения нейрогипофиза или визуализация более тусклого свечения вследствие сниженного синтеза АДГ [10, 21].

Лечение центрального несахарного диабета

Несомненно, при всех формах заболевания с недостаточностью продукции АДГ необходима заместительная терапия. К настоящему времени, путем незначительных изменений молекулы нативного вазопрессина, синтезированы синтетические аналоги, открывшие новые возможности лечения ЦНД [2, 23]. Наибольшей антидиуретической активностью  обладает 1-дезамино-8-D-аргинин-вазопрессин (десмопрессин – селективный агонист V2 рецепторов) – рис. 2.

Первичным фармакологическим эффектом препарата является взаимодействие со специфическими V2-рецепторами почечных канальцев. В отличие от природного АДГ, десмопрессин действует только на V2-рецепторы, не влияя на V1-рецепторы гладкой мускулатуры кровеносных сосудов и внутренних органов [9, 11]. Важно, что его способность активировать V2-рецепторы в 1,6 раза выше, чем у нативного вазопрессина [10, 22]. Особенности химической структуры – замещение L-аргинина в 8-м положении цепи D-аргинином – придают пептиду, наряду с устойчивостью молекулы к разрушению, ряд важных клинических преимуществ по сравнению с природным гормоном, в частности, пониженную сосудосуживающую активность (отношение антидиуретической активности к прессорной составляет примерно 2000: 1 по сравнению с 1: 1 у природного пептида) [11, 22]. Дополнительное дезаминирование цистеина в 1-ом положении цепи еще больше повышает соотношение антидиуретической активности пептида к прессороной и увеличивает продолжительность действия десмопрессина. Итак, антидиуретическое действие десмопрессина по сравнению с природным АДГ выражено в наибольшей степени, как по силе, так и по продолжительности. Существенно, что препарат практически лишен прессорной активности. Существуют различные лекарственные формы десмопрессина. Особенно удобен препарат Десмопрессин в виде интраназального спрея [2, 5]. Биодоступность при интраназальном применении вдвое выше по отношению к биодоступности пероральной формы препарата, составляя соответственно 10 % и 5 % для указанных форм [6, 23]. Десмопрессин (назальный спрей) при вспрыскивании в нос равномерно распределяется по передней поверхности слизистой оболочки носовых ходов и хорошо фиксируется на ней, что обеспечивает длительный терапевтический эффект препарата. Отметим, что консервант в составе десмопрессина представлен хлорбутанолом – веществом, которое не вызывает повреждения и атрофии слизистой оболочки носа, а также не нарушает мукоцилиарный клиренс. Препарат не имеет особых сложностей в применении, легко дозируется (в одной дозе – 10 мкг действующего вещества), что особенно важно в лечении транзиторной полиурии и полидипсии после нейрохирургических вмешательств в области гипофиза [13, 23]. При выборе средства терапии ЦНС врач должен учитывать, что оригинальная форма выпуска позволяет использовать десмопрессин в форме спрея при различных заболеваниях органов ЖКТ, у больных с неотложными состояниями, а также в клинических ситуациях, когда необходимо более точно подбирать и контролировать дозу. Десмопрессин (назальный спрей) может применяться независимо от приема пищи; его антидиуретический эффект начинается быстро – через 15 минут после интраназального введения дозы. Клинически значимая концентрация действующего вещества достигается через 1 час, максимальная – через 4 часа, далее начинает снижаться через 14 часов, возвращаясь к исходному уровню через 24 часа. Начальная доза для взрослых составляет по 10 мкг 1–2 раза / сут. В последующем ее изменяют в зависимости от наблюдаемого терапевтического эффекта (объем и удельный вес мочи, ОПК). Необходимая суточная доза препарата индивидуальна, в среднем она составляет 10–40 мкг / сут. десмопрессина в один или несколько приемов. Практика показывает, что титровать таблетированный препарат десмопрессина не всегда легко, прием с пищей снижает его абсорбцию, в связи с чем рекомендуется принимать пероральную форму натощак за 30–40 мин до или через 2 часа после еды [5, 6]. В ряде случаев возникает необходимость замены одной формы десмопрессина на другую, тогда следует воспользоваться следующим ориентировочным пересчетом дозы: 0,2 мг таблетированной формы десмопрессина эквивалентно 10 мкг назального спрея.

Заключение

Таким образом, десмопрессин в форме интраназального спрея занимает самостоятельное место в фармакотерапии центрального несахарного диабета, что позволяет максимально оптимизировать лечебный процесс, повысить комплаентность и качество жизни пациентов, страдающих этим тяжелым заболеванием.