Несахарный диабет - недостаточность вазопрессина

Содержание

Спец. лит.

Несахарным этот синдром назван потому, что выделяемая больными моча лишена всякого вкуса(?!), а диабет означает выделение больших количеств разведенной гипотонической мочи (диабет по латыни — сифон). Основная жалоба больных — полиурия. При диагностике необходимо исключить другие причины полиурии, например, осмотический диурез (характерный для сахарного диабета) или заболевания почек. Частые мочеиспускания без увеличения общего объема мочи свидетельствуют об урологической патологии. Пока количество мочи не превышает 3-4 литров в сутки, шинство взрослых людей не обращают внимания на диурез. Выделение большого количества разведенной мочи может иметь несколько причин:

гипоталамический (или центральный) несахарный диабет, характеризующийся отсутствием синтеза и секреции АВП (Аргинин-вазопрессин);
нефрогенный несахарный диабет, обусловленный недостаточной реакцией почек на АВП;
транзиторный несахарный диабет беременных, связанный с ускоренным разрушением АВП, и
первичная полидипсия, при которой полиурия (с выделением гипотонической мочи) является адекватной реакцией на потребление чрезмерного количества жидкости.

Дифференциальная диагностика

Измерить суточный диурез можно, собирая все порции мочи в один сосуд, хотя при большом объеме мочи это не всегда удобно. Можно также вести дневник, регистрируя в нем объем мочи и время при каждом мочеиспускании. Прежде всего необходимо решить, идет ли речь о первичной полидипсии или об одной из форм несахарного диабета. Для этого используют пробу с лишением жидкости. При первичной полидипсии это приводит к повышению концентрированности мочи, но не П_осм, тогда как при несахарном диабете, напротив, П_осм возрастает, но моча остается разведенной. Проба с лишением жидкости должна проводиться в контролируемых условиях. Перед ней больного взвешивают и определяют концентрацию натрия в сыворотке и П_осм. В ходе пробы больной не должен ничего есть или пить; при каждом мочеиспускании измеряют объем мочи и М_осм. Взвешивание больного повторяют после каждого литра выделенной мочи. Когда при двух последовательных измерени- ях М_осм различается менее чем на 10%, или больной теряет 2% своего веса, вновь определяют концентрацию натрия в сыворотке и П_осм, а также уровень АВП в плазме. Затем вводят парентерально 2 мкг десмопрессина (синтетического аналога АВП), и на протяжении еще 2-х часов регистрируют объем мочи и М_осм. Продолжительность пробы варьируется, но в большинстве случаев М_осм выходит на плато в течение 18 часов. При потере больным 3% и более веса пробу прекращают.

Рис. 1. Результаты пробы с лишением жидкости.

На рис. 1 показаны разные результаты пробы. Если больной еще до пробы обезвожен, П_осм у него повышена, а моча разведена, то сразу определяют уровень АВП в плазме и реакцию на десмопрессин. Больные с первичной полидипсией отличаются от больных несахарным диабетом тем, что при выходе М_осм на плато она часто превышает 700 мосмоль/кг, но реакция на десмопрессин отсутствует. У больных с гипоталамическим несахарным диабетом уровень АВП в конце пробы снижен или вообще не поддается определению. М_осм минимальна, но после введения десмопрессина растает не менее, чем на 50%, а часто и на 200-400%. При нефрогенном несахарном диабете моча концентрируется в меньшей степени, чем при гипоталамическим, но уровень АВП в плазме повышен и в конце пробы часто превышает 5 пг/мл. Кроме того, введение десмопрессина не приводит к дальнейшему повышению М_осм.

При частичном гипоталамическом несахарном диабете в условиях лишения жидкости иногда наблюдается некоторое повышение М_осм, особенно после введения десмопрессина. В этих случаях динамика М_осм сходна с таковой у некоторых больных с первичной полидипсией, у которых М_осм выходит на плато еще до своего возможного максимума, а десмопрессин несколько повышает этот показатель. Однако со временем эти состояния можно различить по реакции на десмопрессин. Если при частичном гипоталамическом несахарном диабете десмопрессин устраняет симптомы заболевания, то при первичной полидипсии больные продолжают потреблять большие количества жидкости, и у них развивается гипонатриемия.

Осмоляльность мочи в ходе пробы с лишением жидкости и последующим введением десмопрессина. Дифференциальная диагностика различных форм несахарного диабета (НД) и первичной полидипсии

Причины несахарного диабета

Семейный гипоталамический несахарный диабет

В основе семейной формы несахарного диабета может лежать аутосомно-доминантное наследование мутации гена АВП. Обычно мутация локализуется в тех участках гена предшественника АВП, которые кодируют нейрофизин или сигнальный пептид. Такие мутации, по-видимому, нарушают свертывание белка-предшественника, что изменяет его транспорт в клетке, приводя к накоплению мутантного прогормона в эндоплазматическом ре- тикулуме без его поступления в гранулы аппарата Гольджи. По какой-то причине это вызывает гибель АВП-продуцирующих нейронов. Поскольку их гибель происходит постепенно, несахарный диабет с усилением жажды, полидипсией и полиурией проявляется лишь в позднем детском возрасте. Аутосомно-доминантная форма несахарного диабета наблюдается также в сочетании с сахарным диабетом, атрофией зрительных нервов и глухотой (синдром Вольфрама, или DIDMOAD).

Солидные опухоли и злокачественные заболевания крови

Фазные изменения объема мочи после перерезки ножки гипофиза: 1) несахарный диабет вследствие «шока» аксонов и отсутствия секреции АВП; 2) андидиуретическая промежуточная фаза, обусловленная истечением АВП из погибших аксонов; и 3) рецидив несахарного диабета после истощения запасов АВП в задней доле гипофиза

Среди солидных опухолей, приводящих к развитию несахарного диабета, чаще всего встречается краниофарингиома. Несахарный диабет нередко наблюдается и при супраселлярных герминомах или пинеаломах, сопровождающихся преждевременным половым развитием. При метастазах рака молочной железы или легкого в гипоталамо-гипо- физарную область несахарный диабет развивается чаще, чем недостаточность гормонов передней доли гипофиза, так как такие метастазы обычно локализуются в портальной системе гипоталамуса. При этом, как правило, метастазы уже поражают многие другие органы. В редких случаях к несахарному диабету приводят лимфомы и инфильтрация гипоталамуса при лейкозах.

Травмы и хирургические операции

Рис. 2. При нарушении целостности ножки гипофиза несахарный диабет протекает трехфазно.

Важно помнить, что гормоны задней доли гипофиза синтезируются в гипоталамусе, откуда поступают сигналы и к их секреции. При травмах гипофиза повреждаются только окончания аксонов. Поэтому секреция гормонов задней доли обычно нарушается лишь временно, обусловливая транзи- торный несахарный диабет. При нарушении целостности ножки гипофиза несахарный диабет протекает трехфазно (рис. 2). Вначале в результате травмы аксонов всякая секреция АВП прекращается, и возникает несахарный диабет продолжительностью 5-10 суток. Затем некоторые поврежденные аксоны в задней доле гипофиза погибают, что сопровождается неконтролируемым истечением АВП в кровь. Если в это время больной получает избыточные количества жидкости, то развивается СНСАДГ с гипонатриемией (см. далее). Этот период также продолжается 5-10 суток, пока из окончаний аксонов не вытечет весь АВП, и тогда несахарный диабет возникает вновь.

Такой несахарный диабет может быть транзитор- ным. Секреция АВП зависит от числа погибших крупноклеточных нейронов. Чем выше перерезана ножка гипофиза и чем ближе разрез к гипоталамиче- ским ядрам, тем погибает больше нейронов. Аксоны некоторых АВП-продуцирующих нейронов (подобно нейронам, продуцирующим рилизинг-факторы гормонов передней доли гипофиза) оканчиваются в гипоталамусе. После хирургической операции или травмы эти АВП-продуцирующие нейроны могут сохраняться, гипертрофироваться и разветвляться, формируя новые контакты с кровеносными сосудами гипоталамуса. В результате (обычно через 1 год) секреция АВП возобновляется, что приводит к нормализации водного баланса и устранению симптомов несахарного диабета.

Гранулематозные заболевания

Гистиоцитозом из клеток Лангерганса называют ряд тяжелых поражений внутренних органов, включая синдром Леттерера-Сиве, болезнь Хенда-Шюллера-Крисчена и доброкачественный эозинофильный гранулематоз. Несахарный диабет в таких случаях является одним из проявлений патологии головного мозга, сопровождаясь повреждением костей черепа, слизистой рта и т.п. Могут иметь место и симптомы со стороны легких, других костей и кожи. Несахарный диабет как часть патологии ЦНС наблюдается также при гранулематозе Вегенера и саркоидозе.

Лимфоцитарный инфундибуло-гипофизит

В настоящее время многие случаи несахарного диабета, который раньше называли идиопатиче- ским (т.е. не имеющим явной причины), относят на счет лимфоцитарной инфильтрации нейрогипофиза, отражающей его аутоиммунное поражение. При рентгенографии обнаруживается увеличение ножки гипофиза как следствие лимфоцитарной инфильтрации. Хотя ее размеры со временем могут нормализоваться, несахарный диабет обычно остается постоянным.

Несахарный диабет при беременности

С беременностью связаны две формы несахарного диабета. Первая из них обусловлена предсу- ществующим дефицитом АВП (частичным гипота- ламическим или легким нефрогенным несахарным диабетом). До беременности способность концентрировать мочу может быть достаточной для предотвращения полиурии. Однако при беременности распад АВП ускоряется, и поэтому возникают симптомы несахарного диабета, исчезающие после родов. В основе второй формы, которая развивается у беременных с полностью сохраненной функцией гипофиза и почек, лежит чрезмерное повышение уровня цистеинаминопептидазы. К несахарному диабету могут приводить и другие связанные с беременностью патологические состояния, например, преэклампсия, ожирение печени и нарушения свертываемости крови. В таких случаях несахарный диабет также проходит по окончании беременности и при последующих беременностях не рецидивирует. Средством выбора при лечении несахарного диабета беременных является десмопрессин, поскольку он относительно устойчив к действию вазопрессиназы.

Эссенциальная гипернатриемия: гипоталамический несахарный диабет с адипсией

Редкий вариант несахарного диабета обусловлен выпадением функции осморецепторов при сохранении функции барорецепторов. В таких случаях больные не чувствуют жажду и поэтому не пьют воду. Это приводит к возрастанию П_осм, так как осмостат не реагирует на ее повышение усилением секреции АВП или стимуляцией жажды. Однако синтез и запасы АВП нормальны, о чем свидетельствуют пробы со стимуляцией барорецепторов. Кроме того, при той степени дегидратации, когда секреция АВП стимулируется через барорецепторы, возрастающая М_осм препятствует дальнейшему увеличению концентрации натрия в сыворотке, даже в отсутствие жажды.

Церебральная аноксия/«смерть мозга»

При «смерти мозга», когда жизнь больного поддерживают в надежде сохранить органы для трансплантации, часто развивается несахарный диабет как часть патологии ЦНС.

Первичные полидипсия и полиурия

Первичной полидипсией называют неоправданное потребление больших количеств жидкости. Это вызывает умеренное снижение П_осм, что ослабляет секрецию АВП и приводит к экскреции огромного объема мочи. Поскольку почки способны за сутки выводить почти 18 л разведенной мочи, Посм, ^как правило, удерживается в границах нормальных колебаний (хотя иногда падает ниже нормы для данного больного). Практически любой патологический процесс в гипоталамусе, вызывающий несахарный диабет, в редких случаях может первично стимулировать центр жажды и формировать органическую основу первичной полидипсии. В других случаях первичная полидипсия обусловливается нарушением психики, когда обильное потребление жидкости и выведение больших количеств мочи считаются больными средством «промывания организма». Проходя по собирательным трубочкам, избыточные количества воды вымывают мочевину из внутренней части мозгового вещества почек и снижают его осмоляльность. Кроме того, при хроническом угнетении секреции АВП в клетках собирательных трубочек снижается уровень аквапоринов, что еще больше нарушает способность максимально концентрировать мочу. Ограничение жидкости уже через несколько дней нормализует регуляцию водного обмена.

Первичная полиурия может развиться и при парентеральном введении больших количеств жидкости. Это иногда наблюдается у больных в послеоперационном периоде (при операциях на любых органах). Хирургический стресс часто стимулирует секрецию АВП, и поэтому вводимые жидкости задерживается в организме. После операции, когда стресс минует, задержанная жидкость выводится с мочой. Если же в это время парентерально вводят большие количества жидкости, то повышенный диурез сохраняется долго. При введении физиологического раствора выделяется большое количество изотонической мочи. При большом объеме вводимого раствора теряется способность к разведению или концентрированию мочи выше и ниже изоосмотического уровня (независимо от используемых лекарственных средств). Осмотическая нагрузка обусловливает нечувствительность больных даже к десмопрессину, что значительно затрудняет лечение.

Визуализация нейрогипофиза

Методы визуализации гипоталамуса занимают важное место в диагностике несахарного диабета. Как отмечалось выше, симптомы этого заболевания возникают лишь тогда, когда погибает более 90% АВП-секретирующих нейронов. Паравентрикуляр- ные и супраоптические ядра расположены на значительном расстоянии друг от друга, и поэтому опухоли, вызывающие несахарный диабет должны быть либо достаточно крупными, чтобы разрушить столь большое число нейронов, либо (что чаще) локализоваться тотчас над диафрагмой турецкого седла, где нейрогипофизарные тракты с обеих сторон сближаются при входе в ножку гипофиза. Небольшие опухоли передней доли гипофиза, не выходящие за пределы турецкого седла, никогда не вызывают несахарный диабет. На Т1-взвешенных изображениях при МРТ задняя доля гипофиза выглядит ярким пятном, которое обусловлено запасами гормона. Такое пятно выявляется у большинства здоровых людей, хотя его яркость с возрастом ослабевает. У большинства же больных несахарным диабетом пятно отсутствует. Утолщение ножки гипофиза в отсутствие яркого пятна характерно для некоторых гранулематозных процессов в нейрогипофизе и лимфоцитарного инфундибулита.

Нефрогенный несахарный диабет

Врожденный нефрогенный несахарный диабет

Врожденный нефрогенный несахарный диабет может иметь две причины:

мутации гена V₂-рецептора, наследуемые Х-сцепленным рецессивным способом (более 90% случаев) и
мутации гена аквапорина-2, формирующего водные каналы; эти мутации наследуются аутосомно-рецессивным способом.

У женщин, Х-сцепленные аномалии У₂-рецепто- ра клинически не проявляются. Точно так же, болезнь отсутствует и у носителей рецессивных мутаций гена аквапорина-2. Заболевание, наследуемое сцеплено с Х-хромосомой, естественно, проявляется только у мужчин. В тех случаях, когда оба родителя являются носителями рецессивной мутации гена аквапорина-2, нефрогенный несахарный диабет встречается с равной частотой у мужчин и женщин.

Независимо от своей причины нефрогенный несахарный диабет обычно проявляется на первой неделе жизни рвотой, запорами, отставанием в развитии, лихорадкой и полиурией. Характерна ги- пернатриемия и низкая М_осм. Уровень АВП в сыворотке повышен.

Приобретенный нефрогенный несахарный диабет

Выделение концентрированной мочи обусловлено гиперосмоляльностью внутренней части мозгового вещества почек, что в свою очередь зависит от строения этих органов с наличием нисходящей и восходящей частей петель Генле, нормальным транспортом натрия, нормальной функцией аквапоринов и сохранностью прямых артериол. Последние препятствуют отмыванию внутренней части мозгового вещества почек при нормальном кровотоке. Одна из форм нефрогенного несахарного диабета связана с нарушением строения почек, например, их поликистозом, инфарктом, серповидноклеточной анемией и т.п. Полиурия на фоне гипокалиемии или гиперкальциемии обусловлена снижением экспрессии аквапорина-2. Среди нефротоксичных лекарственных средств нефрогенный диабет чаще всего вызывают литий и демеклоциклин.

Лечение несахарного диабета

Как упоминалось выше, взрослый человек с сохраненным механизмом утоления жажды обычно потребляет количество жидкости, достаточное для удержания уровня натрия в сыворотке в нормальных пределах. Однако при нехватке воды или нарушении сознания может развиться тяжелое обезвоживание и гипернатриемия. Те или иные заболевания (например, гранулематозные процессы), сопровождающиеся гипоталамическим несахарным диабетом, требуют специфического лечения. Однако даже успешное их лечение редко приводит к ремиссии несахарного диабета.

Для лечения гипоталамического несахарного диабета лучше всего использовать аналог АВП десмопрессин (дезамино, D-8 аргинин-вазопрессин, ДДАВП). Удаление амино-группы в 1 положении АВП удлиняет время присутствия вещества в крови, а замена L-аргинина на D-аргинин в положении 8 значительно снижает прессорную активность гормона. Таким образом, десмопрессин высоко избирательно взаимодействует с V₂-рецепторами, и его антидиуретическая активность превосходит активность L-АВП почти в 2000 раз. Десмопрессин выпускается в таблетках (по 0,1 и 0,2 мг), а также в виде растворов для орошения слизистой носа и парентерального введения. Продолжительность действия десмопрессина у разных людей различна, и поэтому его дозы следует подбирать индивидуально. Обычно удовлетворительного эффекта удается достичь при использовании 2-3 таблеток в сутки или 1-2 орошений носа. Парентеральный препарат можно вводить внутривенно, внутримышечно или подкожно, и такие способы в 5-20 раз эффективнее интраназального введения. Десмопрессин довольно дорог, и многим больным выгоднее использовать его в меньших дозах, но чаще. Существуют и другие препараты, увеличивающие продолжительность действия или секрецию АВП. К ним относятся хлорпропамид, карбамазепин, клофибрат и индаметацин, но их при несахарном диабете применяют редко. Десмопрессин — единственный препарат, рекомендованный при несахарном диабете у беременных, поскольку он устойчив к действию цистеинаминопептидазы и обладает минимальной активностью окситоцина.

Больным с нарушенным механизмом жажды показано постоянное применение десмопрессина, обеспечивающее выделение концентрированной мочи, и жесткий контроль потребления жидкости для поддержания нормального уровня натрия в сыворотке.

При нефрогенном несахарном диабете необходимо отменить или снизить дозу любого препарата, который мог бы нарушать функцию почек или электролитный баланс. При врожденном нефрогенном несахарном диабете лечение должно быть направлено на снижение объема мочи с помощью диеты с низким содержанием натрия и приема тиазидных диуретиков. Это усиливает выведение натрия с мочой, приводя к уменьшению объема внеклеточной жидкости, снижению скорости клубочковой фильтрации, меньшему поступлению жидкости в собирательные трубочки почек и снижению объема мочи. В таких случаях особенно рекомендуется амилорид, так как он способствует сохранению калия в организме. Амилорид целесообразно использовать и при нефрогенном несахарном диабете, вызванном литием (если литий нельзя отменить), поскольку этот препарат уменьшает поступление лития в клетки дистальных почечных канальцев. Индометацин обладает антидиуретическим действием и снижает объем мочи при нефрогенном несахарном диабете, но его применение грозит желудочно-кишечным кровотечением.

Оригинальный текст и изображения: http://med-slovar.ru/

?! — Мнение администрации сайта может не совпадать с мнением авторов